内容提要：该研究概述了无菌医疗器械物料常见清洁方法及影响因素，结合现场核查经验及现行法规要求总结了无菌医疗器械物料清洁过程的质控要点，构建了清洁过程评价的路径导图，并依托典型案例进行分析，为医疗器械监管部门和企业提供参考。

关 键 词：无菌医疗器械 清洁过程 质控 评价路径 案例研究

无菌医疗器械大多是直接与人体血液或组织接触，临床使用过程中的主要风险源包括微生物、微粒、助剂残留等[1]。微粒物质进入人体后可能直接造成血管内壁损伤、血管栓塞、侵入肺、脑等组织引起肉芽肿等危害；如果医疗器械灭菌/ 消毒不彻底，细菌可能直接进入血液引起局部脓肿或全身性感染，污染微生物水平过高，即使灭菌杀死，但存在于微生物尸体、碎片中的细菌内毒素可能引发热原反应。因此，应严格控制生产过程的环境及物料污染，最大限度地降低污染水平，以控制无菌医疗器械的风险。在医疗器械生产过程中，物料清洁处理是一种常见的降低微生物限度及微粒的有效手段，是确保产品质量和安全性的关键环节。

无菌医疗器械物料涉及种类众多，不同物料的材质、结构、加工工艺、生产环境、污染物类型、污染程度均存在较大差异，并且物料的清洁不止产品构成物料或终产品，更涉及生产过程中应用到的包装材料、工装模具、设施设备等。因此相应的清洁方式及清洁工艺控制也存在较大的不同。例如，对于钙磷人工骨这类以粉末或预成型固体形式存在的植入材料，物料本身通常无法在成型后进行常规的液体清洗，其微粒和低内毒素保证主要依赖于原料和严格的生产过程控制。然而，与之直接接触的包装容器（如西林瓶、安瓿瓶）、生产设备（如模具、工装夹具）、转运器具等物料的清洁，则成为防止二次污染、确保最终产品符合微生物和微粒要求的关键控制点。但在核查中发现，医疗器械生产企业对法规的理解不充分、贯彻不到位，在物料清洁方式选择、工艺验证等方面往往存在较多缺陷。本研究结合工作实际，归纳总结了无菌医疗器械物料常见的清洁方法，并从清洁人员、设施设备、清洁物料、工艺验证、作业文件等方面总结了清洁过程的质控要点，构建了清洁工艺评价的路径导图，并结合典型案例进行分析，旨在为相关人士提供借鉴。

1.无菌医疗器械物料常见的清洁方法

无菌医疗器械物料的清洁是按照物料特性选用所需的清洁设备/ 工具、按照所规定的清洁方法进行单一或一系列的清洁操作，是控制物料微生物限度满足生产、符合灭菌工艺要求的关键步骤。清洁方法的选择一般应考虑物料的材料、形状结构、污染物类型、生产工艺、生产环境以及清洁需要达到的效果等方面[2]。

1.1 手工清洗

手工清洗包括冲洗、浸泡等，主要通过人工手持清洗工具，按照预定的要求清洗产品，是医疗器械生产过程常见的清洗方法。该方法依赖于人工，关键在于制定详细的操作方法，明确冲洗次数、浸泡时间等参数。

1.2 超声波清洗

超声清洗是利用超声波在液体中的空化作用，产生强大的冲击力，使附着在物料表面的污染物脱离[3]。该方法应用较为广泛，适用于各种形状复杂、有细小孔隙或盲孔的医疗器械部件，比如机加工的骨钉、骨板、针管、鲁尔接头、卡扣、玻璃容器等。对于钙磷人工骨生产中所使用的玻璃包装瓶、金属或高分子材质的生产模具和工具，超声波清洗能有效清除其表面及缝隙中的油脂、颗粒物和微生物，是确保接触物清洁度的有效方法。

该方法主要影响参数：①超声波功率，选择时要根据部件的大小和材质进行调整，避免因功率过高空化腐蚀损坏部件；②超声波频率，较低的频率适合清洗较大、较重的污垢和部件，较高的频率适合清洗精细的部件和微小的污垢；③清洗温度，适当提高温度可缩短清洗时间，提高清洗效率；④清洗时间，清洗时间过短，无法达到清洗要求；若清洗时间过长，清洗的空化腐蚀作用会影响清洗件的表面质量或造成清洗剂残留过高[4]；⑤其他因素，如清洗剂浓度、清洗次数、最大清洗量等。清洗钙磷人工骨包装瓶等玻璃容器时，需优化参数以避免玻璃瓶产生微观裂纹导致表面受损。

1.3 气吹

气吹是利用压缩气体产生的高速气流将物料表面松散颗粒（如灰尘、碎屑等）吹离。该方法主要用于清洁表面有大量松散的干性污染物的医疗器械部件，如电路板、光学镜片、无纺布等。

该方法主要影响因素：①气源清洁度，通常采用经过过滤和干燥处理的洁净的压缩空气，以防止在吹除过程中在部件表面留下水渍或油渍；②气吹的压力和距离，应防止压力过大或距离过近造成较大的冲击，损伤物料；③气吹全面度，通常通过改变吹扫角度、增加气吹时间等确保缝隙或角落无遗漏，清洁全面。

1.4 擦拭

擦拭是使用清洁工具（如无尘布、擦拭棒等）蘸取清洁剂或直接用干的清洁工具，通过物理摩擦去除表面污染物。该方法简单直接，通常为人工操作，较适合用于表面平整、光滑的部件，如导管外表面、设备外壳、大型工装夹具的非精密表面等，而对于钙磷人工骨这类终产品无法清洁，需要通过生产过程控制保证清洁度的产品，其生产设施设备的擦拭清洁更为关键。对于一些不能耐受液体浸泡或有复杂电子元件的配件，擦拭也是比较安全的清洁方式。

该方法主要影响参数：①擦拭工具，应选择合适的擦拭工具，避免损伤表面；②清洁剂，应根据污染物的性质选择合适清洁剂，通常使用有机溶剂如乙醇、丙酮等去除油污，使用纯化水或注射用水去除一般的灰尘等；③擦拭次数、擦拭方法，如按照一定的擦拭方向和顺序进行擦拭。

2.无菌医疗器械物料清洁法规要求及评价路径

《医疗器械生产质量管理规范》[5（] 以下简称“规范”）及无菌医疗器械附录[6]（以下简称“无菌附录”）对进入洁净室（区）内的原料、零配件、初包装等物品的净化程序、清洁环境、清洁介质、初始污染菌、微粒污染等提出特定要求。因此清洁过程的确定应基于物料的物理特性（如材料、形状结构）及初始污染状态（如污染物类型、生产环境），综合无菌医疗器械产品的特性确定相应的净化程序、清洁环境、清洁介质。

在医疗器械生产过程中，为降低物料对净化车间的生产环境或生产过程的污染影响，物料清洁过程通常根据初始污染状态考虑设置“粗清洁”作为清洁的第一步以去除物料表面上大量的、肉眼可见的污染物，如灰尘、油污、较大的颗粒物等，降低初始污染程度；其次设置“精清洁”，在“粗清洁”的基础上更深入地去除物料表面残留的微小颗粒、微生物以及少量的油污等污染物，使物料达到更高的清洁度标准，同时满足净化车间内生产及最终产品的微生物限度及微粒要求。基于上述医疗器械生产实际，结合《医疗器械生产质量管理规范》及其无菌医疗器械附录的相关要求，本研究构建了无菌医疗器械物料清洁过程的评价路径导图（图1），以期为清洁路径的选择提供参考。

无菌医疗器械物料清洁过程质控要点与评价路径案例研究

该评价路径可概括如下：首先，根据产品的预期用途及其与人体接触的部位，确定物料末道清洁处理、组装、初包装、封口等生产区域，以及不经清洁处理的零部件加工生产区域所应达到的洁净度级别；其次，判定物料（包括外购件和自行加工件）的生产环境是否满足相应洁净度级别的要求。对于在普通环境条件下生产的物料，通常应采用“粗清洁+精清洁”的组合流程；对于在洁净级别低于要求的净化车间中生产的物料，则应充分评估其初始污染状态，并基于风险管理原则，通过风险评估后确定适宜的清洁方案。

3.无菌医疗器械清洁过程质控要点

清洁工序通常是医疗器械生产企业生产工艺中的一个特殊过程，需要经过确认和评价。本文结合规范、无菌附录相关要求，从“人、机、料、法、环”等环节，重点分析物料清洁过程控制的质控要点。

3.1 清洁人员

应配备与清洁作业规模相匹配的人员，并经过相应岗位培训或实训，培训应涵盖清洁设备操作规程、检验相关要求、洁净室相关管理制度以及物料清洁工艺等，以确保人员具备一定的专业知识和实操能力，例如熟悉每种物料的结构特点、清洁要求以及不同清洁设备的操作规范等。

3.2 清洁设施设备

在清洁设施设备方面，应根据实际的清洁工艺需求配备所需的厂房，如粗洗间、精洗间。清洁区域的空间大小应满足实际生产操作需求，末道清洁环境级别的设置应当符合无菌附录的具体要求。非末道清洁过程（如粗洗），其所在的生产环境无特殊要求，可根据产品要求确定适宜的生产环境。

应配备物料清洁所需的设备或工具，如纯化水、注射用水、超声波清洗机、气枪、压缩空气、玻璃烧杯、刷子等。设备型号及功能设置应经过相应的验证或确认，并与作业指导文件要求保持一致。

3.3 清洁所需相关物料

清洁过程涉及的物料包括待清洁物料、清洁剂、清洁介质。应根据产品特性、结构组成、生产工艺设置、物料前代工序生产环境及初始污染状态等确定需要进行清洁的物料。应当明确清洁剂的名称、主要成分、浓度及配制该清洁剂的方法。末道清洁处理介质应当满足产品质量的要求，若使用水作为溶剂时，应根据产品预期用途使用符合无菌附录或植入附录要求的工艺用水。

3.4 清洁工艺验证

清洁工艺验证关键在于：①选择适宜的清洁方法并充分识别关键参数；②验证应能覆盖参数的上下限，即最差清洁参数组合试验，如最高/ 最低温度，最长/ 最短清洗时间，最多/ 最少清洗次数，最高/ 最低清洁剂浓度等；③选择典型型号或代表性物料时应当考虑不同物料的材质、结构、加工工艺、生产环境、供应商等因素，通常选择表面积最大、腔隙最多、结构最复杂、最难清洁、最脏部件等；④清洁效果评价应当全面，常见的评价指标包含微生物负载、微粒、外观、清洗剂残留、溶剂残留等，若清洁过程对物料的材质、使用功能、化学性能等产生影响，也应对清洁后的物料开展相应的评价。

3.5 清洁相关作业文件

清洁作业规程或指导书等工艺文件应涵盖所有需要清洁的物料，明确具体的清洁方法、关键工艺参数，并与工艺验证保持一致。作业文件需明确规定清洁后包装瓶、工具的储存条件和有效期，防止储存期间被再次污染。清洁过程设施设备操作与维护规程应明确设备的开机、关机、运行参数设置、日常清洁、维护保养周期及方法等内容。

4.案例研究

结合日常生产质量管理体系的检查情况，列举了无菌医疗器械物料清洁路径选择及清洁工艺验证相关的典型案例，并依据规范及相关附录等要求进行剖析。

4.1 无菌医疗器械物料清洁路径选择相关案例

案例1：现场核查发现人工骨产品的初包装用安瓿瓶、西林瓶为普通环境生产的物料，企业未经粗洗直接进入净化车间进行清洗。

分析：人工骨主要用于填充人体骨骼部位骨缺损，属于与骨髓腔接触的无菌交付植入性医疗器械。按照无菌附录及植入附录的要求，其末道清洁处理、组装、初包装、封口的生产区域和不经清洁处理零部件的加工生产区域应当不低于100,000级洁净度级别[7]。安瓿瓶、西林瓶、胶塞等初包装物料为普通环境生产物料，其表面的初始污染菌及微粒水平不可控，直接进入净化车间内清洗，在物料传递、转运、清洗过程中可能存在对洁净环境及其他物料产生交叉污染的风险。按照前文已建立的清洁路径导图（见图1），该类物料通常采用粗洗、精洗的方式降低对生产环境及生产过程的污染风险。

案例2：现场核查发现静脉闭合胶输送系统中螺口注射器及针头为十万级洁净车间生产物料，未进行清洗直接作为最终产品组件进行灭菌。

分析：静脉闭合胶主要用于大隐静脉曲张的栓塞治疗，预期植入静脉血管。其输送系统中的注射器、针头用于胶水的注射，属于与血液间接接触的无菌医疗器械，按照无菌附录要求，其末道清洁处理、组装、初包装、封口的生产区域和不经清洁处理零部件的加工生产区域应当不低于10,000级洁净度级别。螺口注射器及针头供方生产环境为十万级净化车间，低于万级级别，该物料应当在万级净化车间内开展末道清洁。企业应当根据生产环境及最终产品生物负载要求确定该类物料初始污染菌及微粒的接收标准，并开展相应的检验或验证评估其是否满足接收要求，并基于对不同批次物料初始污染水平差异的监测结果开展风险分析，以确定是否需要进行粗洗过程。

4.2 无菌医疗器械物料清洁工艺验证相关案例

4.2.1 案例1
案例描述：现场查见刀头有滚形、纽扣形、环形等6 种形状，空心和实心两种结构，其中滚形结构更为复杂，空心结构间隙更小。但企业提供的刀头清洗验证资料中选用纽扣形（实心）作为最难清洗物料的代表，未提供相应的证明性资料。

分析：当企业所需要清洗的物料存在多种规格型号、结构形式时，在开展清洗验证时可在风险评价的基础上选取典型性物料，通常应在最差条件下进行选取，例如表面积最大、腔隙最多、结构最复杂、最难清洁、最脏部件等，以确保清洗验证参数的有效性和可靠性。企业刀头为同一家供方在相同的生产环境中采用机加工的工艺制备，初始污染程度及污染物类型差异不大，滚形结构更为复杂，空心结构间隙更小，清洗难度更大，应考虑作为典型性物料开展清洗验证。

4.2.2 案例2
案例描述：现场查见微导管产品末道清洗采用纯化水。

分析：微导管产品用于在诊断和/ 或治疗过程中将液体和/ 或其他器械或药剂选择性输送至外周血管、冠状动脉和神经血管的目标部位。该产品直接进入心血管系统，按照无菌附录有关工艺用水的要求“对于直接或间接接触心血管系统、淋巴系统或脑脊髓液或药液的无菌医疗器械，……如用于末道清洗应当使用符合《中国药典》要求的注射用水或通过超滤等其他方法产生的同等要求的注射用水”。

4.2.3 案例3

案例描述：企业超声清洗作业指导书规定清洗时间为5~10min、洗洁精清洗剂浓度为2%~4%，但提供清洗验证报告未对清洗时间、清洗剂浓度的上下限进行验证。

分析：延长超声清洗时间、增加清洗剂浓度有利于污染物的去除，但时间过长、清洗剂浓度太高不仅会损伤物料表面，清洗剂残留风险也随之增大。因此开展工艺验证时应考虑对极限情况的验证，最长清洗时间、最高清洗剂浓度下应关注物料表面质量、清洗剂残留，最短清洗时间、最低清洗剂浓度下应关注污染物是否能清洗干净。

5.小结

清洁过程作为无菌医疗器械产品实现的重要保障，应基于产品特性、法规要求、企业生产实际等选择适宜的评价路径并开展验证。该研究总结了清洁过程关键质控点，构建了清洁工艺评价导图，为企业和监管部门提供了清晰的评价框架，有助于提高相关人士的风险控制能力。

本文由广州佳誉医疗器械有限公司/佛山浩扬医疗器械有限公司联合编辑