摘要

胰岛素生物类似药在糖尿病治疗中应用广泛，其疗效与安全性评价备受关注。近10年来，超百例样本的国内外随机对照试验和真实世界研究结果显示，在调控糖化血红蛋白、空腹血糖及餐后血糖等指标水平方面，胰岛素生物类似药与原研药总体疗效相当，但存在部分研究结论分歧(4项研究结果表明胰岛素生物类似药更优，1项研究认为原研药更佳)。安全性方面，二者低血糖发生率多无显著差异，也有研究指出胰岛素生物类似药更具优势。值得注意的是，患者个体差异、研究设计与数据完整性等因素均会对评价结果产生影响。未来，需开展更多设计严谨、样本量充足且长期随访的研究，综合考虑多方面因素，以全面、准确地评估胰岛素生物类似药的疗效与安全性，为临床合理用药提供更可靠依据。

关键词

胰岛素，胰岛素生物类似药，原研胰岛素，疗效评价，安全性评价

糖尿病是严峻的公共卫生问题，若不加控制，易引发失明、心血管疾病、肾衰竭及下肢截肢等严重并发症[1]。其中，2型糖尿病最为常见，因胰岛素抵抗或分泌相对不足，导致患者血糖异常升高[2]。胰岛素是控制糖尿病的关键手段。随着全球糖尿病患病率持续升高，胰岛素使用呈现临床必需、用量大、采购金额高的特点。

2021年11月5日，国家组织药品联合采购办公室发布《全国药品集中采购文件(胰岛素专项)(GY-YD2021-3)》[3]，第六批国家组织药品集中带量采购(胰岛素专项)正式启动，并于2021年11月30日公布中选结果[4]。11家企业的43个产品参与申报，42个产品中选，申报企业全部入选[5]。此次胰岛素集中带量采购品种涵盖餐时人胰岛素、基础人胰岛素、预混人胰岛素、餐时胰岛素类似物、基础胰岛素类似物和预混胰岛素类似物6大类。胰岛素专项集中带量采购，既是集中带量采购药品从化学药向生物药领域的首次拓展，也是对未通过一致性评价药品集中带量采购的首次探索。

生物类似药指在质量、安全性与有效性上，与已获批原研药相似的治疗用生物制品。胰岛素生物类似药是生物类似药的一种。以原研药特性为基础研发生物类似药，成本低，大大提升了生物类似药的可及性[6]。《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》[7]和《生物类似药研发相关问题问与答》[8]中指出，生物类似药无需独立验证安全性与有效性，通过药学、非临床和临床比对试验逐步证明与原研参照药高度相似性即可，其评价涵盖药学研究(如质量属性、生产工艺等方面相似性)、非临床研究(药效学等试验结果相似性)和临床研究(临床药理学、临床有效性、安全性及免疫原性研究)，评价工作遵循比对、逐步递进、一致性和相似性评价等原则，以保障生物类似药在质量、安全性和有效性上与参照药相似。我国多种胰岛素制剂在《胰岛素类产品生物类似药药学研究与评价技术指导原则》颁布之前已投入市场，大多是按照2007年《药品注册管理办法》生物制品注册分类中“已有国家药品标准的生物制品”进行申报，只能称之为“已有国家药品标准的生物制品”，本文中统一称为“胰岛素生物类似药”，但需注意其研发标准与现行生物类似药存在差异。《生物类似药临床应用管理专家共识(第一版)》也强调，需要积极开展胰岛素生物类似药真实世界研究和临床综合评价，为合理用药提供依据[9]。目前，胰岛素生物类似药与原研胰岛素临床疗效、安全性是否一致仍缺乏证据支撑，需要更多的临床研究加以验证，全面评估二者在真实诊疗场景中的差异。

1胰岛素生物类似药评价研究现状

1.1 国内研究现状

1.1.1 胰岛素生物类似药的生物等效性研究

国内研究多采用动物模型或健康受试者验证胰岛素生物类似药与原研药的生物等效性，见表1。例如，通过检测犬的药动学(PK)参数，如峰浓度(Cmax)，从而评估生物类似药是否达到与原研药相似的体内行为。现有胰岛素生物类似药的生物等效性研究主要集中在动物PK/药效学(PD)试验。申文晋等[10]的研究发现，通过自身随机交叉给药方案，国产重组人胰岛素生物类似药组与原研组的PK和PD参数[血浆最低葡萄糖浓度(Cmin)、达到最低浓度所需时间(tmin)、达峰时间(tmax)、Cmax、药时曲线下面积(AUC0~6h)等]在健康比格犬体内具有生物等效性。董艳等[11]采用相同研究方案再次验证了上述结论。张星艳等[12]采用比格犬双剂量(4U/只和8U/只)自身双交叉皮下给药方案，通过比较国产甘精胰岛素生物类似药与原研甘精胰岛素的主要PK参数，如半衰期[t1/2(平均)]、AUC0-t(平均)、Cmax(平均)、tmax(平均)、血糖值tmin(平均)、血糖Cmin(平均)等，也证明了国产甘精胰岛素生物类似药与进口原研甘精胰岛素具有相同的生物等效性。

胰岛素生物类似药疗效与安全性评价研究现状及展望

张锦娟等[13]的研究采用高胰岛素正常血糖葡萄糖钳夹技术，评估国产重组人胰岛素生物类似药与原研重组人胰岛素注射液在健康人体内的生物等效性，通过回顾性分析481例患者试验前后30min体格检查(体重、舒张压、收缩压、心率)、血常规(白细胞计数、血小板计数、血红蛋白、中性粒细胞百分比)、血生化指标(总胆红素、白蛋白、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶)结果，差异均无统计学意义(P>0.05)，证明重组人胰岛素生物类似药和原研胰岛素具有生物等效性。Shao等[14]采用单剂量交叉设计，对177名18~45岁健康男性受试者进行24h葡萄糖钳夹试验，采用多元统计模型对原研胰岛素及胰岛素生物类似药(甘精胰岛素、德谷胰岛素、赖脯25R胰岛素、赖脯50R胰岛素)的生物等效性的影响因素进行分析，发现生物活性物质含量对生物等效性有显著影响，并提出在胰岛素生物类似药的开发和生产过程中，应严格控制生物制品的质量，加强药品生产监管，确保胰岛素生物类似药与原研胰岛素的生物等效性。

1.1.2 我国原研胰岛素与胰岛素生物类似药的临床疗效、安全性研究

胰岛素生物类似药在动物和健康人中已验证生物等效性，其临床疗效和安全性仍存在争议。目前，国内的研究主要为上市后随机对照试验(RCT)，涉及的胰岛素品种包括甘精胰岛素、赖脯胰岛素、德谷胰岛素和精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液(25R)等，见表2[15-32]。甘精胰岛素方面，10篇文献认为原研品种与生物类似药的疗效相似[15-19，21-22，24-26]; 但也有4篇RCT研究显示[28-31]，生物类似药的疗效优于原研品种[糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖、餐后血糖水平均优于原研品种]，安全性(低血糖发生率)也优于原研品种。一项回顾性队列研究表明，甘精胰岛素生物类似药与进口原研甘精胰岛素比较，原研胰岛素降低空腹血糖更加明显(-1.24mmol/Lvs. -2.2mmol/L，P=0.04)，但在降低餐后血糖方面二者的差异无统计学意义(P>0.05); 生物类似药组和进口原研甘精胰岛素组的低血糖发生率均较低(1例患者vs.4例患者，P=1.00)，未报告重度低血糖事件[32]。其余3种胰岛素的研究结果显示，在疗效性和安全性方面，胰岛素生物类似药与原研药的差异无统计学意义(P>0.05)。

胰岛素生物类似药疗效与安全性评价研究现状及展望

胰岛素生物类似药疗效与安全性评价研究现状及展望

1.2 国外研究现状

国外的RCT研究主要为Ⅲ期临床研究，涉及甘精胰岛素、门冬30胰岛素、门冬胰岛素、精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液(25R)等，以HbA1c、空腹血糖和餐后血糖波动等为疗效评估的结局指标，以低血糖等不良反应事件的发生为安全性评价因素。研究表明，胰岛素生物类似药与原研药在疗效性、安全性方面相似，见表3[33-42]。

胰岛素生物类似药疗效与安全性评价研究现状及展望

2研究的局限性及影响因素

现有胰岛素生物类似药与原研胰岛素的疗效、安全性评价存在一定的局限性。目前的研究主要采用单中心设计，样本量较小，样本代表性不足，结果的外推性可能受到限制，尤其是在不同人群或更复杂的临床环境中; 随访周期较短，难以全面评估药物的远期疗效; 真实世界研究中，未能充分调整两组患者基线的混杂因素，可能导致疗效和安全性评估偏差; 真实世界数据主要来源于医院电子病历系统，存在数据缺失和失访等问题，均可能影响疗效、安全性评估的准确性。

3结论与展望

目前，国外的研究证实胰岛素生物类似药与原研胰岛素在疗效性和安全性方面具有相似性; 然而，国内的研究结论不一致，虽然多数RCT认为二者具有相似性，但部分研究提示胰岛素生物类似药在特定临床指标上可能存在优势，也有回顾性研究认为原研胰岛素在改善空腹血糖方面优于胰岛素生物类似药。基于此，需进一步开展真实世界研究验证胰岛素生物类似药的长期临床价值，这不仅有助于提升患者治疗信心与依从性，更为医疗决策及医保政策的顺利执行提供循证证据。

本文由广州佳誉医疗器械有限公司/佛山浩扬医疗器械有限公司联合编辑