内容提要：随着微创手术的普及，尤其是腹腔镜下使用吻合器已成为主流，术中对吻合口的处理面临更大挑战。腔镜视野的局限性使得术中止血和渗漏控制难度增加并延长操作时间，进一步放大了患者创伤风险。为减少吻合口出血、吻合口瘘等并发症，近年来在胃肠道、肺脏等部位应用吻合口加固片，已成为术中对吻合部位加固的新方式。文章从吻合口并发症的类型及危害、吻合口加固片产品申报现状、吻合口加固片产品的常见形状及类型等方面，系统综述了吻合口加固片针对吻合口并发症的应用情况。同时重点探讨该类产品在技术审评中关注的性能指标，对区别于疝修补补片的特殊性能评价进行思考，明确以临床价值为导向的产品相关要求，以期对该类产品的研发生产及监管提供参考。

关 键 词：吻合口加固片 吻合口出血 吻合口瘘 吻合口撕裂力 吻合口耐压性

吻合口是组织或器官两个断裂面的接口，临床上常采用吻合器对食管、胃肠道、胰腺和肺脏等手术部位进行切割及吻合，形成吻合口。尽管吻合器技术已经相当成熟，但由于操作等因素影响，仍可能出现吻合口及其周围脆弱组织被吻合钉撕裂，导致吻合口愈合不良，并可能引发吻合口瘘、吻合口狭窄及吻合口出血等并发症。这些并发症常常需要二次手术解决，严重影响患者的生活质量，甚至危及生命，给患者造成严重的经济及心理负担。本文针对吻合口并发症类型及危害、吻合口加固片产品申报现状、吻合口加固片产品的常见形状及类型以及审评思考进行阐述，以期对该类产品的研发生产及监管提供参考。

1.吻合口并发症的类型及危害

在消化外科领域，吻合口瘘是消化外科胃肠手术中最常见的术中与术后并发症，消化道吻合口瘘会导致消化液等体液会渗漏到周围组织，造成局部感染或全身性感染[1-3]。近些年随着减重代谢手术的普及，胃减容的手术病例越来越多。有研究指出，吻合口瘘是胃旁路术后最常见的并发症，主要原因包括缝合方式不适宜、出血及吻合口狭窄。在呼吸外科领域，持续性肺漏气是肺切除术后常见的术后并发症，目前临床上较为统一地将其定义为肺实质切除术后肺持续性漏气超过5d。持续性肺漏气通常与发病率和病死率升高相关，尤其是全肺切除术后患者。因此，其预防和治疗已成为围术期肺功能保护及肺切除术后管理的重要议题[4-6]。

吻合口组织内部承受的应力不当是导致上述吻合口瘘并发症的重要原因，可以分为两种情况。一种情况是当吻合口组织存在压应力过高区域时，吻合钉切割组织导致撕裂和损伤，发生吻合撕裂、出血等并发症；同时，高压应力会阻碍组织血供，引发过度炎症反应，降低吻合口强度，并增加吻合口开裂和感染的风险，使组织难以愈合。另一种情况是当吻合口组织承受的压应力过低时，会导致吻合组织闭合不全，发生吻合口泄漏、出血等并发症；同时低组织压应力不足以提供吻合口愈合所需的生物力学信号，组织缺乏适当的刺激从而减缓细胞增殖和胶原蛋白合成，影响吻合口的强度和稳定性。因此，将吻合口组织受到的压应力维持在适宜的范围内是减少吻合口并发症的关键因素[7-9]。
为了防止吻合口瘘等并发症的发生，通常在术中选择对吻合部位进行加固，传统的加固方式通常采用缝线过度缝合的方式。但仍会引起如吻合口张力大、吻合口血运不佳从而导致吻合口瘘和吻合口狭窄。近年来出现在吻合部位的新的加固方式，即在吻合器和组织之间添加一层垫片，从而分担吻合后吻合钉与组织之间的压力。在吻合器的钉仓和钉砧位置组装加固材料用以加固较为薄弱的吻合口，在完成钉合切割的同时，将加固材料钉合覆盖在吻合口上，将钉子压力均匀分散于整个吻合口缝钉线，实现软组织断面均匀受力，保护脆弱的组织免于被吻合钉撕裂，或者封闭裸钉与组织或血管间的缝隙，从而起到加固吻合口，减少吻合口瘘、吻合口狭窄以及吻合口出血症状。通过优化吻合口组织的压应力环境，从而减少吻合口相关的并发症、促进组织愈合[10-13]。

目前在胃肠道、肺脏、胰腺等部位的应用均表明在吻合口处使用垫片加固可以减少出血、吻合口瘘等并发症。

2.吻合口加固片产品申报现状

根据吻合口加固片基材的来源和性质，可分为人工合成高分子补片和生物源性补片两大类。根据国家食品药品监督管理总局令第15 号《医疗器械分类规则》及其附件《医疗器械分类判定表》的要求，该类产品无源植入器械管理类别为Ⅲ类，分类编码为13-09-04。
目前，国内已上市产品有北京博辉瑞进生物公司的吻合口加固修补片（脱细胞猪小肠黏膜下层基质材料，SIS）、日本郡是公司的NEOVEIL 可吸收组织加固材料（聚乙醇酸材料，PGA）、无锡中科光远生物材料有限公司的吻合口加固修补片。国外已上市的吻合口加固修补片有美国Gore公司的Seamguard™（聚乙醇酸/ 三亚甲基碳酸酯复合材料，PGA/TMC）、美国Synovis公司的Peri-Strips Dry®（戊二醛化学交联的脱细胞牛心包基质材料，BP）、美国COOK公司的 Biodesign® SLRTM（脱细胞猪小肠黏膜下层基质材料，SIS）和日本奈维公司的NEOVEIL 可吸收组织加固材料（聚乙醇酸材料，PGA）。

该类产品配合吻合器用于吻合部位的加固。适用于远端胃切除术、近端胃切除术、袖状胃切除术、胃肠吻合术、结直肠肛门手术，以及肺部手术吻合部位的加固和防止漏气。这些产品均通过不同的输送结构将具有一定厚度和强度的片状材料衬于吻合钉与组织间，发挥改善吻合效果的功能，基本作用原理完全相同。吻合口加固片的核心功能在于植入的补片部分可优化吻合口组织的局部应力条件，调节压应力至理想范围内，以达到降低吻合口相关并发症发生率的目的。从而改善愈合环境并减少并发症风险[14-17]。
需要注意的是，吻合口加固片在修复组织缺损的过程中仅起辅助作用。吻合口的愈合主要依靠吻合钉对组织的压闭作用[18-20]。

3.吻合口加固片产品的常见形状及类型

根据产品形状，吻合口加固片通常分为管型和平片型。管型主要为配合自动缝合切割器使用而设计的，吻合器管型由加固片和牵引线组成，牵引线缝制在补片上，牵引线起到辅助补片与吻合器固定的作用，并可通过牵拉引线释放补片。平片型通常只含有加固片。
目前已上市及处于研发阶段的吻合口加固片产品材料主要有两类。一类是合成高分子材料如聚乙醇酸（PGA）、聚乳酸- 羟基乙酸共聚物（PLGA）等，具有力学性能好、价格较为低廉、抗感染能力较好的优势。另一类生物源性补片是来源于天然生物材料的组织修复材料，可分为生物衍生材料，如组织直接加工的材料（如猪小肠黏膜下层）、生物组织材料，如体内生物组织（牛心包等）。

4.审评思考

4.1 一般要求

在技术审评时，发现有些申报吻合口加固片的生产企业已有用于硬脑（脊）膜和腹股沟疝修复的补片产品上市，为了满足市场需求，进一步针对吻合口加固片进行研发和注册申报。其吻合口加固片原材料与同企业注册上市的硬脑（脊）膜和腹股沟疝修复补片产品相似，吻合口加固片性能指标的验证也常参考YY/T 1788-2021《外科植入物 动物源性补片类产品通用要求》行业标准以及《疝修补补片产品注册审查指导原则》。例如通常考虑外观、宽度、长度、厚度、孔径、单位面积质量、拉伸强度、顶破强度、缝合强度、断裂伸长率、撕裂强度、缝合孔内向撕裂力、含水量、聚合物成分比、黏度、单体残留、酸碱度、还原、蒸发残渣、紫外吸光度、重金属、环氧乙烷残留量、无菌、细菌内毒素、可用性研究及体外降解研究等内容。针对管状型的型号，会增加相关的结构特性及与吻合器的可装配性等研究。
4.2 吻合口加固片的特殊性能考量
然而，由于吻合口加固片产品与吻合口的结合方式为吻合器通过发射成排的吻合钉（钛钉或可吸收钉），钉腿穿透补片和吻合口全层组织（黏膜层、肌层、浆膜层等），在组织内部弯曲成“B”形，形成机械性固定（钉的排列通常为双排交错），将补片与吻合口周围组织快速、均匀地固定在一起。其适用范围通常为本产品配合吻合器用于吻合部位的加固，适用于XXX部位的吻合。因此，无论在产品结构还是在性能验证方面均有一些需要特殊考量的关注点，以及一些不适宜援引硬脑（脊）膜和腹股沟疝修复补片产品性能要求的内容。
该类产品的加工工艺一般为无纺布加工工艺，可以有熔喷法、干喷湿纺法或者经典纺丝工艺，连续长纤维构成的非编织物主要是通过纤维的沉积和相互交织来实现的，结构特点是由大量无序排列的纤维相互交织、叠加形成的具有致密的微孔结构，因此无需制定网孔相关参数，而是对孔隙率进行要求；而疝修补补片通常采用编织工艺，故有网孔孔径相关要求。
关于产品厚度，在吻合口加固的临床使用场合，产品需要有足够的抗张强度来抵抗吻合钉切割和牵拉状态的撕裂和形变。此外，产品厚度等性能参数还应考量不影响吻合器成钉等吻合功能，不影响微循环血液供应、优化局部压应力从而避免过度炎症反应。
吻合口加固片产品的性能验证研究还需要参照吻合器相关产品注册技术审查指导原则，进行配合吻合器使用后的验证，建议将申报产品与对照产品和相同的吻合器配合使用进行测试。验证项目包括产品与吻合器配用时的闭合力、吻合钉释放、吻合钉成形质量、吻合线完整性、吻合后加固材料从吻合器上的脱离情况等内容。吻合口固定片产品在临床使用过程中应配合吻合器进行使用，产品装载在吻合器后应不影响吻合器的闭合效果、不影响吻合钉的成型质量及吻合线的完整性。评价标准为吻合钉的击发不受加固片产品纤维膜的阻碍，能够顺利击发完成钉合。
应进行吻合口加固片产品的功能性验证，对吻合口撕裂力、吻合口耐压性进行评估，以证明产品的设计可以满足吻合加固功能的设计需求。吻合口耐压性通常使用相应钉高的吻合器对离体组织胃肠和肺脏进行吻合，随后对吻合口进行一定压力下的漏气漏液试验并确定其耐压值。通过对比验证，评估加固材料产品的使用对于吻合口撕裂力、吻合口耐压性的影响。注意对临床使用场景的模拟需要考虑对一些极限运动情况下（咳嗽、呕吐、举重）人体胃内压力的统计，从而确定压力设定的合理性。
针对管状型吻合口加固片，产品在临床使用过程中配合吻合器使用，产品装载在吻合器后应不易产生滑移。需要对产品移除力进行验证。模拟产品临床使用状态，套管移除力旨在证明产品装载在吻合器后不易产生滑移。平片型产品由于并非预先安装在吻合器上，在腔镜术式使用时，产品有一个在局部展开放置于组织表面的步骤，需要对其可展开性进行测试，包括在卷曲后可自动展开为输送卷状以及在手动展开并松开后可保持展开状态，以评价在临床腔镜手术中的可操作性。可以通过制定产品的刚度指标进行可展开性能的质量控制。
上述性能验证建议与不同生产企业的吻合器进行配合验证，证明产品的普适性。
对于可吸收材料的吻合口加固片，需要证明材料的降解时间和降解曲线可以匹配组织愈合的过程，为早期愈合提供足够的力学支撑，而材料的降解应尽量减少对愈合的影响，避免引起严重的炎性反应及粘连发生。可以通过预试验来提交加固片厚度的确定依据。组织愈合的过程建议考量不同的组织部位以及内容物渗出对组织愈合的影响因素。一般来说，在愈合过程组织力学变化经历了创伤形成而丧失力学性能，术后7d 完成初期愈合，1~2周肉芽组织逐渐成熟，力学性能逐渐恢复，并渐渐完成组织重塑。吻合口加固片产品的作用机制即为在初期与吻合钉一起提供力学支持.

本文由广州佳誉医疗器械有限公司/佛山浩扬医疗器械有限公司联合编辑