欧盟医疗器械法规(MDR)于2021年5月生效，为了符合欧盟的法律要求，市场上的任何医疗器械都必须被认为是“state-of-the-art 最先进的”。

那怎么样才能做到医疗器械产品及其技术文档符合state-of-the-art的要求呢？

《牛津词典》将“state-of-the-art”定义为属于或与技术发展的最新阶段有关的事物。它融合了最新的技术、理念和功能。简而言之，state-of-the-art的意思是最先进、最复杂、最创新的版本。

尽管MDR中包含了12次“state-of-the-art”一词，但并未定义该概念。事实上，欧盟医疗器械协调小组(MDCG)在其MDR中未明确定义的术语列表中包括“state-of-the-art”。相反，MDCG指引制造商和公告机构参考IMDRF的定义。它将state-of-the-art的医疗器械定义为“基于科学、技术和经验的相关综合发现，在产品、工艺和患者管理方面，当前技术能力和/或公认临床实践处于成熟阶段的器械”。

MDCG指出，“state-of-the-art最先进的技术体现了目前普遍接受的技术和医学良好实践。这种最先进的技术并不一定意味着最先进的技术解决方案。此处所述的最新技术有时被称为“公认的最新技术”。“基本上，state-of-the-art最新技术指的是行业普遍接受的良好实践。

但是，这种解释的模糊性给器械制造商和公告机构带来了不确定性。制造商质疑state-of-the-art最先进的技术是否指的是器械、制造器械所使用的技术、测试器械所使用的分析方法或他们进行的临床试验（要是最先进的）。同时，公告机构将根据其对MDR和欧盟法规的掌握，决定如何定义state-of-the-art最先进的技术。

最重要的是，state-of-the-art最先进的技术是一个动态的概念。围绕MDR标准协调、风险管理和临床数据这些方面去体现，可以更清楚地了解监管期望。

◆ state-of-the-art 最新标准

协调标准是由公认的欧洲标准组织(即CEN、CENELEC或ETSI)制定的标准。医疗器械制造商和公告机构可以快速指出协调标准，以证明其产品、服务或工艺符合欧盟法规。协调标准被认为是state-of-the-art的一个方面。

具体而言，MDR规定：“符合相关协调标准或这些标准的相关部分(其参考文献已在欧盟官方期刊上发表)的器械应被视为符合这些标准或其部分所涵盖的本法规的要求。”

在处理非协调标准时，了解应遵循哪种监管指南变得更具挑战性。制造商和公告机构可以遵循他们选择的任何技术解决方案，只要他们的器械符合欧盟法规。MDR在这些情况下几乎没有为制造商和公告机构提供指导。但是，一些最佳实践可以增加找到并遵循“state-of-the-art”指导的可能性。

首先，需要注意的是，只有最新版本的已发布标准才有资格成为欧盟最先进的标准。如果其中一项协调标准不适用于特定器械，制造商可以寻找可供协调的已发布标准。或者，他们可以从ISO、IEC或EN的国际和/或欧洲共识标准中寻求一致性。这些组织发布的标准通常为MDR协调标准提供框架，从而反映当前的行业思维。

State-of-the-Art风险管理

医疗器械的最新技术不仅关乎器械性能，也关乎安全性。MDR第10条要求制造商建立、记录、实施和维护产品安全风险管理体系。该法规将风险管理定义为一个迭代的长期过程，包括以下要求：
*必须尽可能降低与器械相关的任何风险
*制造商必须实施风险管理系统并将其应用于每个器械
*风险控制措施必须是state-of-the-art最先进的
*必须解决与人为因素有关的风险
*风险缓解措施必须在器械的整个生命周期内保持有效
*风险缓解措施不得因运输或储存器械而受到影响
*所有可预见的剩余风险必须被器械使用带来的受益所抵消

虽然要求清单提供了信息，但它并不解决如何进行state-of-the-art最先进的风险管理的问题，只是说它是必备的。使用非协调标准来符合最先进的风险管理的示例可能会有所帮助。

例如，第10条充分说明了使用浸提物/沥滤物检测进行化学表征，但未明确提及分析方法。其中规定：“器械的设计、制造和包装应尽量减少污染物和残留物对患者以及运输、储存和使用器械的人员造成的风险，同时考虑器械的预期用途。应特别注意接触这些污染物和残留物的组织，以及接触的时间和频率。”为遵守上述要求，公告机构通常要求提供ISO 10993-1:2018中概述的物理和/或化学信息。这通常通过符合修订版ISO 10993-18:2020的化学表征数据实现。过去，制造商可以使用其材料的文献综述数据来证明风险管理，但对先进化学分析的高度关注改变了这一点。

MDCG关于等同性的文章特别参考了ISO10993-1:2018、10993-18:2020和10993-17:2002，以识别“相同材料或物质”和“物质的相似释放特征”之间的区别。该小组做出该区别是为了解释医疗器械的设计、制造和运输可能引入外来化学成分的事实，即使原材料相同。文献综述不太可能涵盖这些污染物和残留物，这强调了来自化学表征的E/L数据的重要性。即使欧盟尚未在所有成员国中协调ISO10993-18:2020，监管机构仍认为其是“state-of-the-art”。

然而，各公告机构之间在是否需要化学特性数据方面似乎存在显著差异。一些公告机构要求几乎所有器械都使用该标准，即使该标准可能与临床无关，并且不可能通过使用基于风险的方法(如在临床环境中使用面板)来支持该标准，而其他公告机构则很少要求使用该标准。鉴于方法的多样性，在这一领域是否需要更好地理解MDR是合理的。制造商为这些额外的，有时是不必要的研究付费，可以很好地找出哪些公告机构在与其中一个机构合作之前需要什么。

State-of-the-Art 临床数据

讨论医疗器械中最先进的风险管理必须涉及相似和等同器械。与接受评价的器械在技术、生物学和临床上等同的合法上市器械被视为“等同”。相反，当器械属于相同的通用器械组且具有相同或相似的预期用途时，器械被视为“相似”。

提交至美国FDA时，制造商可查阅在该国合法上市的等同器械数据库。实质等同器械的数据可用于支持新医疗器械的风险声明并简化监管批准。然而，欧盟并不存在此类数据库。制造商必须能够充分访问与等同器械相关的数据，才能声称等同器械。对于高风险器械，必须签订合同，允许持续全面访问技术文档。这些要求降低了在欧盟宣称等同性的可能性，尤其是第三方生产的器械。

此外，声明等同性所需的数据量和数据类型也会因所涉及的器械而异。MDR强调了临床数据的重要性，可将植入式和III类器械的临床研究(如果未声明等同性)视为强制性。良好执行的临床评价-即，根据MEDDEV2.7/1版本4和适用的MDCG文件执行的临床评价-对于阐明临床数据是否充分至关重要。此外，来自经验丰富的生物统计学家的支持也是至关重要的，因为公告机构通常会仔细检查数据的统计稳健性。

当无法证明等同性时，MDR定义了可使用“相似”器械数据的替代目的。这些目的包括：
*识别相关危害和临床风险
*了解最新技术、疾病的自然病程和可供选择的替代治疗方案
*使用引起特殊性能或安全性问题的类似器械中的设计特征，帮助定义临床评价的范围
*为临床研究设计或上市后临床随访设计、上市后监督系统提供输入
*根据与同品种器械相关的已发表临床数据，确定预期临床受益的相关和指定临床结局参数
*定义被认为具有临床相关性的量化临床获益的最低要求，和/或确定风险和不良事件的可接受发生率

在收集临床数据之前，制造商可通过对器械进行符合ISO10993系列标准的完整生物学评价来改善其器械轨迹。识别出的潜在风险可使制造商在临床试验前启动生物相容性、模拟使用研究和其他必要的目标分析。这些临床前数据在证实临床结果时也是无价的。临床和临床前专家之间的更大合作将帮助制造商彻底管理风险，并确保只提供“最先进”的产品。

结语

当涉及医疗器械时，公告机构是第一个，也可能是最重要的监管审查机构。欧盟授权这些私营组织根据其经验和对法律的掌握来定义最先进的技术，因此选择正确的公告机构对于实现监管一致性和市场成功至关重要。

但是，请记住，今天的先进技术可能在6个月、12个月或18个月后就不适用了。欧盟起草的MDR立法是动态的。它的作者希望随着科学理解和行业接受度的发展，法律能够发展和改变。这样做造成了医疗器械在开发过程中以及在其整个生命周期中如何评估的困惑。希望进入欧盟市场的器械制造商被鼓励密切关注监管格局，尤其是在产品开发的关键阶段。在评估标准、风险和临床数据时，缺乏对MDR的透彻理解的制造商将从与经验丰富的合作伙伴的合作中获益匪浅。

本文由广州佳誉医疗器械有限公司/佛山浩扬医疗器械有限公司联合编辑