做医疗器械生物相容性评价时，很多企业会把毒理学风险评估（Toxicological Risk Assessments，TRA）理解成"化学表征报告后面附的一张计算表"——测出来的量，除以一个限值，得出安全余量（Margin of Safety，MoS）大于1，就算完成。

但在FDA看来，TRA是化学表征之后，真正回答"这个暴露水平对患者是否可耐受"的核心科学环节，也是近年来审评缺陷的高发区。

2026年10月7日，FDA CDRH举办第三场Biocompatibility Town Hall，专题讨论TRA。这是继9月9日（生物风险评价框架）、9月23日（化学表征中的Extraction）之后的系列第三讲。FDA毒理学审评团队系统介绍了ISO 10993-17:2023与ISO TS 21726:2019两大标准的应用要点，并集中列举了企业在TRA中的常见错误。

因此，FDA真正关注的并不是"有没有算出MoS"，而是：

你的TRA过程，从化学数据是否充分、可耐受每日摄入量（Tolerable Intake，TI）如何推导，到暴露剂量如何估算、风险如何管理，每一步是否都建立在科学且可验证的基础上？

FDA为什么连开三场Town Hall讲生物相容性？

在FDA的生物风险评价框架中，整个评价链条可以理解为：

器械 → 信息收集（材料/制造/临床/文献）→ 化学测试（提取+化学表征）→ 生物学测试（体外/体内）→ 毒理学风险评估（TRA）→ 生物相容性结论

生物风险的来源包括：材料与化学物质（添加剂、涂层、降解产物）、制造残留（油类、清洗剂）、灭菌残留（如EtO）等。

TRA被用来支持那些难以通过生物学试验直接评价的终点：系统性毒性、遗传毒性、致癌性、生殖/发育毒性。它可以与生物学测试组合使用，也可以在特定条件下替代部分测试。

两个核心标准：

ISO 10993-17:2023——FDA部分认可（Partical recognition）。注意：FDA明确不接受Annex E的Table E.2，以及"接触人体的最大表面积不等于提取时接触溶液的表面积"这一表述；
ISO TS 21726:2019——FDA完全认可。
相比2002版，10993-17:2023的新变化包括：何时开展TRA、毒理学筛选限（TSL）方法的应用、最坏情况估算暴露剂量（Estimated Exposure Dose, maximal/worst-case，EEDmax）的计算方式，以及通过其他手段（细化EEDmax、补充剂量-反应数据、ISO 14971风险管理）处理毒理风险。

监管逻辑很简单：TRA贯穿了从提取设计到风险决策的全链条。前面提取没做好（9月23日讲的问题），TRA就成了空中楼阁；TRA本身再算错，整个生物相容性结论就站不住。

要求1：TRA不是万能豁免——它只能支持"部分终点"

FDA明确指出，TRA被广泛引用于申报资料中，但存在一个高频误用：

用一份TRA去应对所有生物相容性终点，或者以此建立两个器械的生物学等效、豁免全部生物学试验。

这是不可接受的。TRA在标准体系内只能支持部分终点（如系统性毒性、遗传毒性、致癌性），不能覆盖全部。

FDA的态度：

其他终点应按ISO 10993-1采用其他方法处理；
如果企业认为自己的情形特殊，应通过Q-Sub提前与FDA沟通。
要求2：AET是TRA的起点——提取研究设计时就已决定TRA的成败

分析评价阈值（Analytical Evaluation Threshold，AET）是提取研究设计的核心，决定了化学物质在什么浓度水平上被识别和（半）定量。

AET计算中的剂量基础阈值（Dose-Based Threshold，DBT，µg/天）通常等于ISO TS 21726中的毒理学关注阈值（Threshold of Toxicological Concern，TTC），按接触时间分档：

DBT的potency选择要基于预期用途。例如：对于长期（>10年）植入器械，如果有充分依据预期成分实际暴露时长较短，可以采用高于1.5 µg/天的DBT。

监管逻辑：AET公式（ISO 10993-18:2020 Annex E）中的提取器械数、提取体积、接触人体器械数、稀释/浓缩倍数、不确定因子——每一个参数都是提取和TRA两个环节的交接点。

要求3：用µg/device报告，但TQ不等于TQmax

TRA的起点是一个已知或估算的成分量（µg/器械）。但FDA特别提醒：

以µg/device报告的量，未必代表器械在预期使用中可能释放的、具有临床相关性的最大总量（Threshold Quantity, maximum，TQmax）。

按ISO 10993-17:2023公式B.2、B.3，TQmax要结合"提取用器械数/接触人体器械数"的比例和缩放因子（SF）计算：

1个器械提取、1个器械接触人体、SF=0.5 → 报告TQmax为25 µg；
2个器械接触人体、SF=2 → 报告TQmax为100 µg。
成分总量（TQ）的代表性取决于：暴露的时长和频率、器械尺寸、接触组织的器械数量；其数值又受提取方法、提取后处理步骤和分析定量方法的影响。

对于含量极低、或来源与器械构造材料无关的成分，µg/device可能不是TQmax的合理估计——此时应按ISO 10993-17:2023（如Clause E.3.2）计算EEDmax来处理风险。

要求4：TSL是一条120 µg的筛选线——但只对"已识别成分"开放

毒理学筛选限（Toxicological Screening Limit，TSL）用来判断一个成分的TQmax是否低到无需进一步评估：

短期：TQmax ≤ 120 µg → 无需进一步评估，记录决策即可；
长期对应600 µg线。
但FDA指出了两个高频错误：

错误一：把TSL用到不该用的对象上。

TSL只适用于已识别、并按10993-17:2023 Clause 6.2.2评价过的成分。未识别物、身份不完整物质、金属、关注队列（CoC）化合物等都被排除在外。超线或被排除的成分必须走Clause 7–10的完整TRA路径。

错误二：以为TQmax≤120 µg就万事大吉。

在TQmax很低但TI也极低的情况下（如TQmax≤1 µg且TI≤0.025 µg/kg/天；TQmax>1–≤10 µg且TI≤0.167 µg/kg/天；TQmax>10–≤120 µg且TI≤2 µg/kg/天），MoS仍可能小于1，仍需按Clause 10计算评估。

要求5：TI推导不能"糊弄"——LD50和数据库摘要都不行

可耐受摄入量（TI）是MoS的分母，也是FDA列举缺陷最多的环节：

不确定性因子（UF）不按Annex C.2.2执行：该用的修正因子（MF）被降低或干脆不用。FDA要求严格按Annex C.2.2执行；
拿公共数据库限值当TI：直接引用ECHA等数据库的MRL、RfD、NSRL、MADL等非医疗器械阈值，却不追溯其背后的起始点（Point of Departure，PoD）原始研究。FDA要求：识别所用PoD、审查其来源、评估其是否符合ISO 10993-17，必要时叠加适用的不确定性因子，确保TI对该器械的预期用途是保护性的；
用LD50推导短期和长期TI：急性毒性数据不支持长期限值推导。应使用该化学物或其类似物的相关PoD，否则按ISO TS 21726使用TTC；
致癌物不报告CRSD和癌变MoS：对有人体致癌性或疑似致癌性的成分，已有斜率因子或TD50数据却不报告癌症风险特异性剂量（CRSD）和MoS——必须按Clause C.3给出评估。
要求6：Read-across必须交代"为什么选它"

用化学类似物（analogue）通过Read-across推导TI时，企业往往不说明类似物的选择标准。

FDA的要求很直接：按Clause 6.2.4执行PoD选择，说清楚识别类似物用了什么标准。

要求7：EEDmax是"最坏情况"，不能打折

最坏情况估算暴露剂量（EEDmax）必须保守。FDA点名了三类常见"打折"操作：

按使用频率比例折算：例如血液透析器械每周使用3次，就把24小时提取研究结果除以7再乘3/7——不符合Clause 8和Annex E.3的要求；
用终身日均剂量（LADD）拉低数值：LADD导致长期暴露估计不够保守，与Clause 10.1矛盾；
释放动力学研究不完整：EEDmax没有基于一天内释放的最高量（HQr.k）选择，时间点数量不足以代表暴露期，或只用了非靶向分析定量。FDA建议在开展释放动力学研究前先通过Q-Sub与FDA沟通；否则最稳妥的路径是传统的化学筛选研究——让总量的代表性覆盖器械的累积持续暴露时长。
EEDmax的估算必须基于临床因素：患者敏感性、暴露的时长与频率、接触组织的器械数量——并且是保守估计。

要求8：长期接触器械，TQ必须配得上暴露周期

FDA举了一个典型反例：

用夸大提取（exaggerated extraction，如50℃、72小时）得到的TQ，除以366天，作为长期接触器械的EEDmax。

这不成立。对于接触组织超过1年的器械，应按Annex E.3.2的要求，在穷尽提取（exhaustive extraction）条件下重复化学筛选研究，再计算EEDmax。

同样，对有限接触（24小时）器械误用最大释放公式E.3，且提取温度和时长不能代表最坏预期使用的，应改用公式E.1和E.2逐个成分重新计算——必要时重做提取研究，以排除TRA的假阴性和假阳性。

要求9：TTC不是兜底值——有PoD就不用它

TTC的滥用有三种典型形态：

对所有化学物一律用TTC：即使该物质有充分毒理学数据、可以推导TI。FDA指出，有PoD就应按ISO 10993-17推导TI，做更准确的风险评估，避免制造"虚假的毒理风险担忧"；
对未知/未识别化合物套用非致癌TTC（如Cramer分类阈值）：非致癌TTC的前提是知道化学结构。结构未鉴定时，应按ISO TS 21726使用致突变性/致癌性TTC值（更保守的那档）；
自创TTC公式：以新颖方式应用TTC却不提供毒理学证据证明结果具有保护性——FDA要求回归10993-17的一般原则。
一句话：TTC只用于"没数据"的情形，不能替代"有数据"的推导。

要求10：MoS小于1不是世界末日，但MoS报告必须分时间

MoS的接受标准：

MoS > 1：通过；
MoS < 1：不是直接判死刑，但需要根因分析 + 充分的风险管理。
具体来说，MoS<1时：

TRA报告中必须包含该提取物能够造成伤害的最低毒性剂量（如LOAEL）——很多企业漏了这一项。按Annex C应用暴露途径、暴露时长、数据适用性、数据质量等不确定性因子后，与EEDmax比较，评估风险是否处于更高可信水平；
按ISO 14971，基于伤害发生的可能性和严重性实施风险控制；若风险降低不可行，可按FDA获益-风险指南进行benefit-risk分析，仍可能得到可接受的结果。
另一个细节：MoS必须按时间周期报告——MoS(1d)、MoS(2–30d)、MoS(31–365d)、MoS(366d)。只报一个不分时段的MoS值"不被偏好"，且暗示你的化学数据可能没有对齐暴露评估原则（E.3.2），而不是FDA更愿意看到的E.3.1情形。

结语

化学表征和TRA，是一条完整的证据链

从FDA连续三场Town Hall的脉络可以看出：9月9日讲评价框架与信息收集，9月23日讲提取设计，10月7日讲TRA——FDA正在把生物相容性评价的每一个环节的审评标准逐一摊开。

本场Town Hall的总结非常直白：

ISO 10993-17:2023和ISO TS 21726在申报中被广泛引用，但应用中的缺陷频繁且多样；
企业提交的化学数据和TRA结论必须经得起验证；
除非有包含相关证据的强科学论证，TRA应严格按照共识标准执行；
遇到标准难以适用的情形，Q-Sub是FDA明确推荐的沟通渠道，而非自行"变通"。
对于企业而言，这场Town Hall传递的信息与上一场一脉相承：

提取做不好，TRA就没有可靠的输入；TRA算不对，再漂亮的化学数据也支撑不了生物相容性结论。

FDA还提供了一个实用工具：CDRH的TEEM计算器（TSL/EED/MoS Calculator），可用于TSL、EEDmax和MoS的计算核对。

这也意味着，毒理学人员需要在提取研究设计阶段就介入——确认报告的量到底代表"单日最坏释放"还是"最长接触期的总释放"，而不是等化学报告出炉后，再拿着一个含义模糊的数字去"算安全"。

真正高质量的生物相容性评价，从提取设计到TRA，是一条环环相扣的证据链——TRA不是化学表征的附录，而是回答"患者是否安全"这个最终问题的最后一步。

本文由广州佳誉医疗器械有限公司/佛山浩扬医疗器械有限公司联合编辑