做医疗器械生物相容性评价时，很多企业会把化学表征理解成“把器械泡一泡，再送去做 GC-MS、LC-MS或ICP-MS”。

但在FDA看来，“怎么泡”本身就是化学表征最关键的科学问题之一。

2026年9月23日，FDA CDRH 举办第二场 Biocompatibility Town Hall，专题讨论Chemical Characterization 中的Extraction（提取）。FDA指出，在其 FY2025 审查中，涉及化学表征/毒理学风险评估的缺陷中，常见问题就包括：测试样品选择不充分、提取条件不清楚、提取操作不合理、设备灵敏度不足、AET/LOQ计算不清楚等。

因此，FDA真正关注的并不是“有没有做提取”，而是：

这个提取过程，能不能

 

FDA为什么如此重视“提取”？

化学表征的核心目的，是识别和定量医疗器械在临床使用过程中可能释放、并与人体产生直接或间接暴露的化学物质。

基本逻辑可以理解为：

器械 → 提取 → 化学物质识别/定量 → 暴露量 → 毒理学风险评估（TRA）→ 生物相容性结论

如果第一步“提取”就没有设计好，后面的 GC-MS、LC-MS、ICP-MS数据再漂亮，也可能无法支撑最终的生物相容性结论。FDA明确指出，提取是化学分析的重要环节，其设计需要同时考虑器械材料、制造工艺、临床使用场景、溶剂适用性以及分析仪器兼容性。

因此，提取不是一个单纯的实验室操作，而是整个化学表征和TRA的基础。

 

要求1：测试样品必须尽可能代表“最终成品”

FDA关注什么？

FDA强调，化学表征所使用的测试样品，应当尽可能采用：

最终成品，或者能够代表最终成品的测试样品。

需要考虑：

材料组成；

制造工艺；

灭菌工艺；

表面处理；

加工助剂及残留物；

用户使用前的处理；

产品在临床使用中的实际状态。

尤其值得注意的是，FDA强调：

制造过程中的残留物、添加剂和污染物，本身也属于需要考虑的器械组成。

例如：

如果最终产品经过清洗、热处理、涂层、灭菌，而实验室测试样品没有经历这些步骤，那么测试出来的extractables profile可能并不能代表真正上市产品。

FDA进一步关注“最坏情况”

测试样品并不是简单选择“最大的产品”。

FDA建议考虑哪一种型号、规格或制造条件能够产生更具有代表性的、甚至更高的extractables profile。

例如：

表面积更大的型号；

残留物更多的制造条件；

更容易释放化学物质的材料状态；

对聚合物影响更大的加工条件。

对于不同规格产品，应当重点考虑每一种材料的患者接触表面积。FDA特别提醒，切割测试样品时应尽量避免人为暴露临床上本来不会接触人体的内部表面。

监管逻辑很简单：

不要为了方便实验室操作，把一个真实器械“加工”成一个与患者实际接触状态不同的样品。

 

要求2：为什么FDA不喜欢“随便选一种溶剂”？

提取溶剂的选择，是此次FDA重点讨论的问题之一。

FDA的原则是：

溶剂既要与器械材料具有适当的相容性，又要能够提供与临床暴露相关的信息。

因此，不能简单理解成：

“水提一次 + 有机溶剂提一次 = 完成。”

ISO 10993-18根据器械接触时间对提取方式进行了区分：

 

FDA对医疗器械生物相容性评价之化学分析中“提取”的要求

 

一个重要变化：不是“溶剂越强越好”

FDA并不鼓励为了得到更多化学物质而无限增强溶剂条件。

因为如果溶剂把器械材料本身“泡坏了”，产生大量临床上根本不会产生的降解物，那么最终得到的数据反而可能失真。

因此：

提取条件应该足够严格，但不能脱离临床相关性。

 

要求3：材料发生“膨胀”，不等于发生“降解”

这是此次FDA分享中非常值得关注的一点。

对于硅胶、橡胶等弹性体，某些溶剂可能导致材料发生swelling（膨胀）。

但FDA特别指出：

仅仅发生膨胀，并不能直接证明溶剂与材料不相容。

同样：

提取出低聚物，不一定意味着材料降解；

NVR增加，也不一定意味着材料发生降解。

真正需要警惕的是：

“破坏性膨胀”

例如：

硅胶包覆电极后发生撕裂；

O-ring因膨胀而破裂；

器械结构发生不可逆破坏；

原本不会接触人体的材料因此暴露并进入提取液。

这时候，提取出来的化学物质可能已经不是正常临床条件下会释放的物质。

因此，如果第一种溶剂导致明显破坏，FDA建议考虑至少两种具有类似极性的替代溶剂，并通过照片等方式记录提取前后的材料状态。对于确实无法找到合适溶剂的特殊材料，也可以通过Q-Submission与FDA提前讨论替代方案。

 

要求4：为什么FDA对“酒精+水”混合溶剂比较谨慎？

实践中，一些企业喜欢使用：

Alcohol + Water

作为提取介质。

但FDA明确表示，对于extractables研究，纯溶剂通常更容易形成具有明确意义的“worst-case”提取条件，而混合溶剂一般不鼓励作为简单替代方案。

原因在于：

混合溶剂的溶解能力可能难以预测；

可能反而低估某些风险；

不同医疗器械材料的聚合物组成差异很大；

文献中的实验结果不能简单外推到所有医疗器械；

不同组织环境也不能用一种通用的酒精/水比例完全模拟。

这意味着：

“文献证明这种混合溶剂可以”≠“FDA一定接受你的器械使用这种溶剂”。

最终仍然要回到具体器械、材料和临床使用环境。

 

要求5：提取时间和温度，不能机械套用

FDA特别强调，提取时间和温度需要结合接触类型确定。

对于有限接触器械，标准化的exaggerated extraction通常会采用高于人体温度的条件。

例如：

50℃、24小时

是FDA/ISO体系中经常使用的标准化条件。

但FDA同时强调：

标准条件是研究设计的起点，并不意味着所有器械都必须机械照搬。

如果采用不同时间、温度，需要有充分的科学理由。

对于长期接触器械，则更强调：

Exhaustive Extraction（穷尽提取）

也就是说，需要连续进行多轮提取，直到后续提取量达到“耗尽”的判定标准。

FDA特别提醒：

连续提取的每一轮最好保持固定时间。

例如不能第一轮72小时，后面改成24小时，然后直接拿结果判断是否已经exhausted，因为不同提取时间会影响提取动力学，从而影响“耗尽”判断。

 

要求6：提取容器和提取体积，也会影响结果

一个经常被忽略的问题是：

实验室里的瓶子，也可能成为污染源。

FDA指出，提取应使用：

清洁；

化学惰性；

封闭；

尽量减少dead space；

的提取容器，并保证整个测试样品都能够被提取液覆盖。

尤其是元素分析时，玻璃容器本身可能释放元素。

在酸性条件下，这种风险更加明显。

因此：

你检测到的元素，到底来自医疗器械，还是来自提取容器？

这也是FDA审评时需要考虑的问题。

 

要求7：提取液体积不是“越多越好”

FDA特别提醒：

提取液体积会直接影响最终检测能力。

如果体积过大：

→ 化学物质被稀释

→ 浓度下降

→ 仪器更难检测

→ 可能影响AET、LOQ和化学物质识别。

因此FDA建议，在保证器械能够被充分、连续覆盖的前提下，将提取体积控制在实际可行的最低水平。同时，需要考虑：

提取器械数量；

提取体积；

浓缩倍数；

稀释倍数；

AET；

LOQ。

FDA特别强调，应确保AET > LOQ，否则理论上设置的报告阈值可能低于实验室真正能够可靠定量的水平。

这实际上说明：

提取设计和分析方法设计不能“两张皮”。

 

要求8：NVR不是简单“称个重量”

NVR（Non-Volatile Residue，非挥发性残留物）经常被用于判断exhaustive extraction是否达到终点。

FDA指出，对于NVR很少的器械，可能出现一个问题：

第一轮提取产生的NVR太少，后续10%的NVR根本无法可靠检测。

这种情况下，需要：

提高实际提取的器械数量；

单独使用一个提取液进行NVR测定；

确认分析天平的灵敏度；

必要时建立替代方法。

如果最终无法产生可检测的NVR，FDA也允许考虑替代方案，但必须通过实验说明为什么NVR无法产生，并对替代方案进行合理解释。

 

要求9：提取液里出现颗粒物，不能直接忽略

如果提取液出现颗粒物，FDA建议首先回答三个问题：

颗粒从哪里来？是什么？是否具有临床相关性？

可能来源包括：

环境污染；

样品切割产生的碎屑；

器械降解；

器械变形；

冷却或浓缩过程中产生的沉淀。

如果只是切割碎屑，可以考虑去除，但必须说明：

去除过程不会影响溶解态Extractables。

如果颗粒本身就是沉淀出来的Extractables，则不能简单过滤掉，而应考虑将其纳入NVR判断，并在后续分析前重新溶解。

更重要的是：

如果这些颗粒在真实临床使用过程中也可能释放，那么问题就不再只是“化学分析问题”，而可能变成实际的生物安全问题。

 

要求10：分析重复 ≠ 提取重复

这是企业非常容易混淆的一个问题。

Analytical Replicate

同一个提取液重复进样。

主要评价：

仪器分析本身的重复性。

Extraction Replicate

重新取另一个器械进行提取，再进行分析。

主要评价：

不同器械、批次以及提取过程之间的变异。

两者完全不是一回事。

FDA表示，提取通常进行三份平行提取，并分别进行分析，以评价器械本身的变异。

当然，对于高度均一的材料，也并非绝对要求“三个独立提取”。

例如某些大型金属植入物，因为提取容器装载限制，可以采用多个器械合并提取，但必须提供科学依据。

 

结语

未来的生物相容性评价，越来越不是“做几个实验”那么简单

从FDA近年来对化学表征的持续关注可以看出，生物相容性评价正在从传统的：

“做不做生物学试验”

逐渐向：

“材料—制造—化学物质—暴露—毒理风险”

的风险管理模式转变。

FDA此前已经通过化学表征相关指南、公开数据集以及ASCA等工作，不断推动化学分析方法标准化和一致性；FDA将进一步把监管关注点深入到了“提取怎么做”这一实验设计层面。

对于企业而言，一个值得关注的变化是：

未来FDA审评人员看的可能不只是“有没有ISO 10993-18报告”，而是这份报告中的每一个关键参数，是否能够回答一个核心问题：

你检测到的化学物质，究竟能不能代表患者在真实临床使用中可能接触到的化学暴露？

这也意味着，化学表征实验室、材料工程师、法规人员和毒理学人员之间，需要更早地协同，而不是等到测试报告出来以后，再由RA去“解释数据”。

真正高质量的生物相容性评价，从“怎么选样品、怎么提取”的那一刻，就已经开始了。

 

 

本文由广州佳誉医疗器械有限公司/佛山浩扬医疗器械有限公司联合编辑