内容提要：该文从体外诊断试剂技术审评角度，对2021 年以后注册法规及配套文件更新后3 年湖北省注册申报二类体外诊断试剂的发补中的常见问题进行了汇总后分析，识别核心风险并提出防控措施建议，以期为从事体外诊断试剂注册相关工作的人员提供技术参考。

关 键 词：体外诊断试剂 注册审评 风险防控

2021 年5 月，《医疗器械监督管理条例》修订实施，随后《体外诊断试剂注册与备案管理办法》《体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明格式的公告》（以下简称“122 号公告”）等配套规章相继发布，标志着我国医疗器械审评工作正式迈入“新法规时代”。这一系列法规修订不仅重塑了医疗器械上市准入规则，也对体外诊断试剂（In Vitro Diagnostic Reagents，IVD）这类特殊产品提出了更科学、更精准的审评要求。其中，IVD作为疾病预测、预防、诊断及治疗监测的关键工具，其安全性与有效性直接关系到临床决策的准确性。本文基于2022年~2024年湖北省第二类IVD注册申报资料的发补数据及意见，采用汇总归纳法，系统分析审评及发补中的常见问题，并围绕案例分析、风险识别、防控建议三个核心维度展开研究。研究成果可为二类IVD注册申报人提供明确指引，帮助申报者规避注册风险、缩短审评周期，从而为产品高效获批上市提供理论支撑；同时，也可为深化区域医疗器械审评审批工作、提升审评效率提供实践参考。

1.2022年~2024年湖北省国产第二类IVD注册申报发补问题统计

经统计2022年~2024年湖北省第二类IVD首次注册申报资料的发补数据及意见分析，基于现有4000 余条发补意见，常见发补问题有高到低为：3.5 分析性能研究（911 条）、2.3产品描述（636 条）、5.2 产品说明书（569 条）、4.2 临床评价资料要求（377 条）、3.4 产品技术要求及检验报告（358 条）、1.2 申请表（282 条）、2.6 其他需说明的内容（173 条）、2.4预期用途（150 条）、1.7 符合性声明（83 条）、3.6 稳定性研究（83 条）、2.2 概述（75 条）、1.4 产品列表（64 条）、3.8 其他资料（64 条）、6.10 质量管理体系核查文件（45 条）、3.2产品风险管理资料（41 条）、3.7 阳性判断值或参考区间研究（30 条）、6.3 生产制造信息（30 条）、2.5 申报产品上市历史（19 条）、3.3 体外诊断试剂安全和性能基本原则清单（611条）。具体情况见图1。

新法规下二类体外诊断试剂注册审评风险防控研究

2.IVD审评中的核心风险识别及防控措施

新法规实施以来，配套的通用指导原则也在逐步更新，如《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》《体外诊断试剂参考区间确定注册审查指导原则》《体外诊断试剂稳定性研究注册审查指导原则》等十余个通用指导原则都在2021年~2025年发布。在新法规和指导原则实施下，结合2022年~2024年湖北省第二类IVD首次注册申报资料的发补数据及意见分析，梳理了“法规合规性”“非临床研究”“临床评价”“说明书与标签”四大领域的风险，提出了相关防控措施。

2.1 法规合规性风险

2.1.1 延续注册不满足申报要求

案例分析：新的国家标准品已发布，但注册人在延续注册时未提交使用国家标准品进行检验的检验报告。

风险点：《体外诊断试剂注册与备案管理办法》第八十三条规定，“新的体外诊断试剂强制性标准或者国家标准品发布实施，申请延续注册的体外诊断试剂不能达到新要求”则不予延续注册[1]。注册人对法规理解不透彻，对于上一注册证周期内有新的国家标准品发布的情况未提交使用新国家标准品进行检验的检验报告，不能证明申请延续的IVD可以达到新要求。如为符合新要求需要对产品进行设计开发变更，属于应当办理变更注册情形的，注册人还应该在延续注册前申请注册变更，对于未提前完成变更注册而直接申请延续注册的产品。

防控措施：提示注册人及时关注国家标准品更新信息，涉及产品为符合新要求发生实质性变化的，及时申请变更注册；同时建议注册人提前申请变更注册，将产品技术要求中准确度检测使用的标准品进行更新。

2.1.2 部分产品临床预期用途不明确，导致类别不明确

案例分析：部分IVD临床用途不同时，产品类别不同，如果注册证中产品预期用途仅描述为检测何种标志物，未明确具体的临床用途，会导致管理类别无法确认[2]。以β 人绒毛膜促性腺激素检测试剂为例，如用于早孕检测，则为二类；如用于绒毛膜癌的辅助诊断及治疗监测，则按照三类管理。如果预期用途仅描述为“用于人体血清中β人绒毛膜促性腺激素的定量检测”，则类别不明确。

风险点：存在注册证中未描述临床预期用途，导致产品类别不明确的风险。

防控措施：对在审产品的预期用途进行严格审核，对于临床预期用途影响分类的产品，在注册证及说明书中均明确临床预期用途。

2.1.3 联合检测的临床意义不明确

案例分析：质谱仪及血气生化分析仪配套试剂涉及多项诊断标志物在同一注册单元申报，联合检测的必要性及联合检测的临床意义不明确。

风险点：多项诊断标志物联合检测无明确的临床诊断意义不应在同一注册单元注册，如最终注册为联合检测试剂，会导致市场上的资源浪费，增加患者的诊断成本。

防控措施：提示注册人在考虑设计多项标志物联合检测产品时，首先应考虑多项标志物应存在协同诊断意义，具有统一的适用人群和适应证，在临床上有明确的联合检测需求和必要性，无协同诊断意义的多项标志物不建议设计为联检试剂。

2.2 非临床研究验证不充分的风险

2.2.1 分析性能研究不充分

案例分析：①精密度评价资料：实验室间精密度研究与《YY/T 1789.1-2021 体外诊断检验系统性能评价方法 第1 部分：精密度》中规定的参考方法存在较大差异，未开展充分研究。②正确度评价未参考《YY/T 1789.2-2021 体外诊断检验系统性能评价方法 第2 部分：正确度》，研究资料中样本重复测试次数与该标准要求不一致。③检出限与定量限评价未参考《YY/T 1789.3-2022 体外诊断检验系统性能评价方法第3 部分：检出限与定量限》：检出限验证未采用临界值样本；定量限验证未使用5 个定量限浓度样本进行评价。④分析特异性研究未参考相关申报产品指导原则开展。

风险点：产品性能研究不充分，可能导致产品性能指标设置不合理，影响产品安全有效性的整体评价。

防控措施：湖北省2024年组织5期针对分析性能研究的系列培训，加强了对分析性能研究YY/T 1789 系列标准的培训力度。建议注册人关注产品相关的指导原则及标准，对产品进行充分的研究。

2.2.2 适用机型未提交精密度研究资料

案例分析：IVD增加适用机型，按照“122 号公告”[3] 要求，此类变更需提交所有新增机型的精密度研究资料，但申请人未提交新增机型的精密度研究资料或仅提交部分机型的精密度研究资料，精密度研究不充分。

风险点：精密度是考察IVD对同一样本重复测定时能否得到相同实验结果的能力，精密度评价是质量控制的重要内容，未在新增的机型上进行精密度研究，无法保证试剂在新增机型上的稳定性和准确性。

防控措施：加强与注册人的沟通交流，提示新增机型的审评关注点。

2.2.3 技术要求中性能指标及检验方法的制定不符合行业标准要求

案例分析：部分产品的产品技术要求制定不符合产品推荐性专用标准要求，如胶体金层析类诊断试剂技术要求制定不符合《YY/T 1713-2020 胶体金免疫层析法检测试剂盒》的要求，其中检出限参考品的浓度不明确，单人份包装的样品稀释液其装量偏差对检测结果有影响，未制定装量偏差要求。

风险点：部分注册人对产品特性的质量把控和风险意识不强，未能依据行业标准并结合产品特点制定产品技术要求[4]。

防控措施：在技术审评过程中关注产品技术要求的制定，对首次申报注册产品的企业加强沟通和培训，提供受理前咨询服务。

2.2.4 检出限研究资料不充分

案例分析：分析性能研究中，注册人仅按照产品技术要求对产品检出限指标的设定值进行检验，未参考《YY/T1789.3-2022 体外诊断检验系统性能评价方法 第3 部分：检出限与定量限》标准对产品的检出限进行建立及验证。

风险点：注册人仅对预设的限度值进行检验，未能充分研究产品的检出限与定量限指标，对产品性能研究不充分。

防控措施：指导注册人对产品性能进行更深入的研究，提高产品质量风险的把控能力。

2.2.5 稳定性研究不充分

案例分析：《体外诊断试剂稳定性研究注册审查指导原则》[5]（2024 年发布）中要求稳定性研究时间应涵盖至有效期后，部分临床化学类诊断试剂因研发周期较短，完成其他研究资料时，尚未完成稳定性研究资料，企业提前提交申报资料，提交的稳定性研究资料不充分。例如申请的货架有效期为12 个月，但是仅提供产品9 个月的实时稳定性研究资料，未提交放置至有效期后的运输产品研究资料，稳定性研究资料未包含“最差条件”，如注册人申请将储存条件由“2˚C~8˚C”变更为“2˚C~30˚C”，未提供30˚C下的长期稳定性研究资料。

风险点：稳定性研究是产品有效期设计的依据，注册人未对稳定性进行充分研究，研究资料不足以证明拟变更存储条件下产品的安全性和有效性。

防控措施：要求注册人提供覆盖申请的有效期之后的实时稳定性资料，补充产品运输后放置至有效期末的运输稳定性研究资料；对于研究不充分的，要求注册人补充提交产品最差条件下的长期稳定性研究资料，综合研判储存条件是否适宜。

2.2.6 参考区间研究不充分

案例分析：如超敏肌钙蛋白T检测试剂盒（磁微粒化学发光法）的检测物质心肌肌钙蛋白T检测值在不同性别间表现有差异，《高敏心肌肌钙蛋白检测试剂注册审查指导原则》中要求对参考区间依据性别进行分组研究，注册人未进行分组研究。

风险点：参考区间未按照性别进行分组研究，可能导致产品参考区间设置不合理，无法准确反映试剂在不同性别群体中的真实性能，从而影响诊断的准确性[6]。

防控措施：要求注册人依据产品临床特性及《体外诊断试剂参考区间确定注册审查指导原则》进行参考区间研究，补充相关研究资料。

2.3 临床评价风险

2.3.1 临床评价资料缺少关键内容

案例分析：注册人提交的临床评价资料仅包含临床试验报告，缺少章节目录、综述资料；列入《免于进行临床试验体外诊断试剂目录》中的产品缺少与“免临床目录”的比对资料。

风险点：缺少综述资料或“免临床目录”的比对资料上述内容导致产品临床评价路径选择依据不明确，无法判定临床评价是否符合要求。

防控措施：提示注册人按照“122 号公告”要求提供相关资料，确保注册申报资料包含综述及与“免临床目录”对比资料，描述清楚临床评价路径和关键内容。

2.3.2 可自测的胶体金层析类诊断试剂未开展临床试验

案例分析：注册人为了缩短研发周期，降低研发成本，未对可供用户个人自行使用的IVD产品开展临床试验，但在说明书中对适用人群采用模糊描述，试图将用户自测与医用产品进行混淆，误导用户。

风险点：“免临床目录”规定，用户自测的IVD不属于免临床目录范围，即如果产品预期用于消费者自测，即使在免临床目录中，也需开展临床试验。产品说明书中使用模糊不清的描述，混淆自测与医用。

防控措施：湖北省针对该问题召开会商会议，规范上述类型产品说明书的描述，明确该类产品如未进行临床试验，要求注册人在产品说明书[预期用途]中注明“仅供医疗机构专业人士使用，不用于患者自测”。

2.4 说明书与标签风险

2.4.1 产品说明书描述不规范

案例分析：产品说明书中[预期用途]未按照指导原则分段表述；[ 样本要求] 未明确已知的干扰物、未明确抗凝剂种类（如涉及）；[ 阳性判断值或者参考区间] 未说明建立和验证阳性判断值或者参考区间的基本信息；[产品性能指标]未概括描述分析性能研究的研究方法和结果、未概括描述临床评价包括免于临床试验的临床评价和临床试验的方法和结果；注册人在单独注册的校准品、质控品的说明书中未在[ 主要组成成分]“需要但未提供的试剂”项下列明配合使用试剂的产品名称、注册人（备案人）、货号及其注册证编号（备案编号）[7]。

风险点：《体外诊断试剂说明书编写指导原则》（2023 年修订版）已实施，申请人未根据指导原则及产品特点编写说明书，说明书不能有效指导用户使用，提示注意事项。

防控措施：技术审评时应严格按照说明书编写指导原则审核产品说明书；形成IVD说明书编写模板，加强对企业的培训指导。

2.4.2 说明书中主要组成成分表述不规范

案例分析：主要组成成分未说明各组分中的核心反应成分；抗原、抗体等生物活性材料未明确其生物学来源和特性。

风险点：核心反应成分是IVD发挥检测功能的关键部分，主要组成成分描述不规范，可能导致使用人员不了解试剂的具体作用机制、样本是否存在生物源材料，从而影响产品正确使用及处理[8]。

防控措施：技术审评过程中要求注册人规范描述主要组成成分，规范说明书编写。

3.意见及建议

3.1 审评机构：优化审评机制，提升风险识别能力

建立“风险分级”审评模式：根据IVD的风险等级、创新程度、临床需求紧急程度，制定差异化审评方案。对高风险产品，组建由“审评员+临床专家+统计专家”构成的专项审评小组，开展全流程风险评估；对低风险、成熟产品，采用“智能审评+人工复核”模式，重点核查关键风险点，提升审评效率的同时确保风险可控。

3.2 企业：强化合规意识，构建全生命周期质量体系

以“临床价值”为导向开展研发与申报：企业应在研发初期开展“临床需求调研”，明确产品的预期用途与临床价值，围绕“解决临床未满足需求”设计研发方案。湖北企业可依托本地丰富的医疗资源，与三甲医院合作开展参考区间建立等本土化研究，降低发补风险。

3.3 监管部门：强化全链条监管，形成防控合力

加强事前指导与培训：监管部门应联合审评机构，通过开发“湖北器审云课堂”，依托“湖北创新服务站”等平台，为企业提供法规解读与技术培训，重点覆盖“新法规要求”“指导原则要点”“申报资料准备规范”等内容。湖北省局开展“1+9”生物医药产业园企业创新发展直通车服务，针对武汉东湖新技术开发区等产业集中区域开展“一对一”上门指导，聚焦IVD定量产品等高发问题领域开展专项培训。

本文由广州佳誉医疗器械有限公司/佛山浩扬医疗器械有限公司联合编辑