一、某医疗器械公司作为产品注册人，委托其全资子公司开展产品研发，双方是否必须签署委托研发协议，以及双方在委托研发活动中责任要求怎么明确？注册质量管理体系核查是否会涵盖受托研发活动？

答：
问题1：需要。母公司与全资子公司是不同的企业主体，根据《医疗器械注册质量管理体系核查指南》（国家药品监督管理局2022年第50号通告）的要求，申请人应当与受托研发机构签订委托研发协议，明确规定各方责任、研发内容及相关的技术事项。申请人应当对委托研发的过程和结果负责，应当有措施确保委托研发过程数据的可靠性。受托研发机构应当遵守协议要求，保证研发过程规范、数据真实、准确、完整和可追溯。

问题2：根据《医疗器械注册质量管理体系核查指南》（国家药品监督管理局2022年第50号通告）的要求，对存在设计开发活动委托其他企业的申请人，核查范围应当涵盖受托研发活动。必要时，应当对为医疗器械研发活动提供产品或者服务的其他单位开展延伸检查。

二、医疗器械注册人实施委托生产时，应当是由医疗器械注册人还是受托生产企业负责原材料采购管理？

答：原材料可以由医疗器械注册人采购并提供给受托生产企业，也可以由受托方进行采购。根据《医疗器械注册质量管理体系核查指南》（国家药品监督管理局2022年第50号通告）的要求，申请人应当明确委托生产产品物料的采购方式、采购途径、质量标准、检验要求，并按照医疗器械委托生产质量协议要求实施采购。必要时，申请人与受托生产企业一起对物料供应商进行筛选、审核、签订质量协议、定期复评。根据《国家药监局关于进一步加强医疗器械注册人委托生产监督管理的公告（2024年第38号）》的要求，注册人应当会同受托生产企业，根据采购物品对产品的影响程度，确定采购物品和供应商的管理方式。对于关键采购物品或者主要原材料，如动物源性原材料、外包的灭菌过程、有源产品的关键元器件/部件/组件、体外诊断试剂的抗原和抗体等，由受托生产企业进行采购的，注册人应当自行或者会同受托生产企业确定采购验收标准、对相关供应商进行审核。

委托研发和生产重点关注内容：

一、受托方选择与评价

1.1 委托方的选择有多种多样，方式和途径各不相同。

1). 关系户：只需要双方共同协商委托活动的合规性。

2). 新选择的受托方a. 受托方已有委托产品的注册证b. 受托方具有相似产品的注册证（比较倾向）c. 受托方无同类产品的生产基础

1.2 受托方的评价

根据委托产品生产工艺的要求，尽可能选择多家受托方进行评价。

1). 委托产品法规符合评价

委托产品若是植入产品，药监局鼓励注册人自行生产。确实要委托生产的，委托方应选派具有相关经验的人员入驻受托生产企业。对生产和质量管理进行现场指导和监督，确保按照法规、规章、规范性文件、强标和技术要求组织生产。选派人员职责还需要在质量协议中明确。

2). 受托方法规符合性评价

是否具备受托产品的生产条件；是否具有良好的质量信用情况；是否被监管机构纳入重点监管名单；是否具备第三方认证证书（如ISO13485证书）；行业的口碑如何，必要时可以尽调；是否具备消、环保等设施（这条容易被忽略，一旦被查，也会影响到委托生产）。总之，受托方一定要是遵纪守法的好企业。

3). 质量管理体系评价

委托方应该全面评价受托方的质量管理能力。依据《医疗器械生产监督管理办法》、《医疗器械生产质量管理规范》及附录、GB/T 42061（idt ISO13485）等，逐条对质量管理体系评价。尤其是与委托产品相关的条款，如：文件控制；质量记录；技术文件控制；产品实现；变更控制；人力资源；采购控制；场地管理；生产过程控制；追溯性控制；监视和测量控制；监测能力；仓储管理等等。以上的评价活动，可以采用表格形式，还可以对每一项进行打分。提醒，不管形式如何，但一定要保留记录。

4). 商务层面的评价

委托的价格，在双方合作中具有很高的权重，但不是我们讨论的重点，因为法规不考虑价格。

1.3 输出综合评价报告

对受托方评价结束后，委托方根据评价结果，撰写《受托方综合质量评价报告》。

二、委托研发

2.1 研发单位的选择和评价

注册人可以参考受托生产单位选择原则，进行筛选设计研发单位。着重评价其研发实力，主要包括技术实力、质量体系情况和法规管控能力。可以要求研发单位提供其它产品的历史设计记录，作为评价依据。

2.2 项目的总体策划

选择研发单位后，双方需要签订委托研发质量协议，参考委托生产协议。质量协议需要明确双方在研发阶段的义务和权力。注册申报时，该质量协议需要提交。然后，双方共同制定项目的总体策划书，规定项目的参与人员、研发各阶段交付成果、交付的时间节点。

2.3 研发过程的控制

委托研发，并不意味着委托方可以当“甩手掌柜”，千万不能对研发过程放任不管。

根据项目策划书，对关键节点一定要参与评审，有的还需要委托方签字批准。

1). 采购信息，如原材料、包装材料、组件和部件的技术规范、供应商的信息。

2). 项目技术资料，如产品图纸（包括零配件图纸）、工艺配方、工艺流程图、作业指导书等。

3). 产品技术要求，需要满足临床要求、法律法规要求、相关标准的要求。

4). 产品检验规程，包括进货检验规程、过程检验规程、成品检验规程。

5). 产品安全和正常使用所需要的信息，如产品的说明书、包装和标签要求等信息，该信息需要符合6号令。

6). 验证或确认，如关键工序和特殊工序的验证或确认。以上1) – 6)的过程研发可以由研发单位完成，但是需要委托方参与评审，最终文件由委托方签字、批准。

7). 注册检的样品或样机，需要由研发单位做生产放行，委托方做上市放行。

2.4 第三方检测分析

注册检样品确认后，还需要选择检测机构测试分析。

1). 注册检，按照技术要求进行注册检。

2). 生物学评价结果和记录。

3). 药物相容性评价和记录。

4). 产品老化和初包装老化研究和记录。

5). 产品运输稳定性研究记录。以上的测试分析一般由研发单位制定相应的方案，委托第三方检测机构完成。委托方和第三方检测机构签订检验合同。

2.5 临床试验

注册检验结束后，需要启动临床试验，可参考《医疗器械临床评价技术指导原则》。豁免临床试验，可省掉此步骤，但是临床评价还是要做的。

2.6 注册申报

注册资料是研发工程师与审评老师沟通的纽带，审评老师通过注册资料了解产品的安全性和有效性。所在地的药监局通过注册体系核查，了解委托方和受托方（研发单位）实际研发和质量控制能力。申报资料的编制，双方可以根据协商，建议由研发单位进行编写，委托方签字确认。注册申报这一行为，必须由委托方进行。

2.7 注册证获批

经过注册提交、立卷审查、技术审评、补正资料等环节，最终获取医疗器械注册证。获取注册证后，意味着委托研发活动告一段落。

三、委托生产的日常监管

3.1 人员的监管(人)：企业负责人、管理者代表、质量负责人、生产负责人、技术负责人等关键人员

3.2设备的监管(机)：委托方定期核查设备（含生产设备和检验设备）的使用记录和运行参数记录。核查的频率自定，建议1次/月。跟踪设备维护保养记录、校准记录等。发现设备参数异常时，及时联系对方，一起调查原因，采用纠正预防措施。检验结果出现异常或者有异常趋势时，也应及时分析原因，采取措施。

3.3采购物料的监管(料)：在产品上市放行的记录中，随机抽取一种物料，将采购行为串起来，核实是否与约定的技术规范一致。物料较多时，可采取“车轮模式”，在一定周期内，可以覆盖所有物料。

3.4 生产过程的监管(法）：为核心环节，尽量做到事前控制。每月核查一批完整的批记录和过程检验记录，包括原始记录。尤其是关键工序和特殊工序，需要与工艺卡及验证报告的参数核对。定期核查不合格品的处理记录、纠正预防措施记录等。发现可能影响产品质量的偏差、变更、异常情况，应及时通知对方，并保留处理记录。

3.5 生产环境的监管(环)：主要指洁净区环境下生产的医疗器械。定期核查空调、风机的运行记录，初效、中效和高效的更换或清洗记录。要求受托方定期将环境监测记录（按照YY 0033执行）发送委托方，可以是自测的数据。委托方还应监控产品的初始污染菌控制曲线，从另外一方面反应环境的洁净度。

3.6 文件的监管

1). 体系文件：委托双方应同时拥有一套对方的质量体系文件，若有不便时，应至少拥有与委托产品有关的体系文件。体系文件升版后，及时更新对方的文件。

2). 转移的技术文件受托方接收到转移的技术文件后，应及时识别并转化成相应的管理文件，并组织培训。委托方应对这个转化活动进行监督。

3). 质量协议的年审双方应每年对质量协议的适宜性、充分性和有效性开展评审，并保留评审记录。

3.7 日常监管方式

信息化时代，监管方式可以多种多样，微信、邮件、电话、视频会议等等均可。重要的事情，最好邮件往来。重要的会议，最好形成会议记录。 根据双方约定的监管模式、约定的对接人，形成工作流程，有的是月度工作、有的是季度工作、有的是年度工作。同时，最好将上述的约定文件化，制定《委托生产控制要求》或类似的文件。

四、委托方委托生产的技术转移

在技术转移之前，委托方内部应充分讨论，制定转移方案，包括技术文件、转移时间、委托方的接收能力以及转移风险等。

4.1资料的转移

1). 器械的概述，包括工作原理、型号规格、预期用途/预期目的；

2). 产品技术要求；

3). 产品注册证；

4). 预期用途/预期目的、产品说明书；

5). 器械的规范，包括产品图纸、物料清单及要求、组件规格及要求、结构组成（或配方）、生产和检验设备清单、工艺装备清单、软件规范等；

6). 生产规范，包括工艺流程图、作业指导书（或工艺卡）、设备规范、清洁规范和生产环境等；

7). 检测规范，包括性能指标、检验方法和接收准则（进货检验规程、过程检验规程、成品检验规程）、检验用的表格、过程控制图；

8). 包装和标签，包括包装和标签规范、包装和标签图纸、贴标签程序、包装程序等；

9). 产品的储存、搬运和分销程序；

10). 安装、维护和服务程序和方法。资料转移后，委托方和受托方在技术转移清单上签字、存档。受托方接收完整的技术资料后，应该为每一个产品（一个注册单元）编制一套技术文档，或称委托产品的DMR。

4.2过程的验证/确认资料

关于过程的验证/确认资料，尤其是关键工艺和特殊工艺，由于生产设备或自动化程度等不同，委托方无法直接提供这些资料。针对上述情况，一般由委托方制定验证/确认方案，受托方按照该方案开展验证/确认活动。如果，由受托方制定方案，应该得到委托方的批准，然后再开展相关活动。最后，形成的验证报告/确认报告或者输出工艺卡等，也应由委托方签字批准。做到生产过程的可控。

4.3技术转移成功的标准

判断技术转移是否成功，可以从下面三个方面考虑：

1). 受托方按照转移的资料，可以输出或者重现工艺方法/程序；

2). 受托方按照转移的资料，可以生产出符合技术要求的产品；

3). 受托方按照转移的资料，可以生产出符合法律法规的产品。

本文由广州佳誉医疗器械有限公司/佛山浩扬医疗器械有限公司联合编辑