摘要：目的：从监管角度对有源医疗器械生产企业注册质量管理体系中常见缺陷进行汇总分析，梳理出注册质量关键点，为正在启动有源医疗器械研发注册的生产企业提供参考。方法：通过对2022 年10 月至2023 年底以来受理的68 件有源医疗器械产品注册体系现场核查情况进行归纳总结，结合现阶段法规标准，分析现场核查缺陷项目问题描述。结论：注册体系现场检查中出现的高频共性缺陷有8 项，通过分析提出有源医疗器械注册质量关键点的三点控制建议。

1 前言

医疗器械注册体系核查是确保医疗器械质量与安全性的一项重要步骤。对于有源产品，特别是接触人体的三类有源医疗器械，其生产现场体系考核显得尤为关键。根据国家药监局发布的医疗器械分类规则，有源医疗器械是指任何依靠电能或者其他能源，而不是直接由人体或者重力产生的能量，发挥其功能的医疗器械。当前我国针对医疗器械监管部门对第二类、第三类医疗器械开展的注册质量管理体系现场核查以《医疗器械生产质量管理规范》《医疗器械生产质量管理规范现场检查指导原则》及《医疗器械生产质量管理规范附录》作为依据，采用《医疗器械注册体系核查指南》（以下简称《指南》）为判定标准。

为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药监局组织制定了《有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则》。国家药监局出台GB 9706.1-2020 及配套并列标准、专用标准，该标准是我国医疗器械企业开发生产医用电气设备的重要准则。新版GB 9706 系列标准和《指南》的施行，对我国有源医疗器械的质量安全水平提升有重大指导作用。

本文针对自2022 年10 月《指南》施行以来受理的68 件有源医疗器械注册体系现场检查情况进行详细分析，根据常见的高频缺陷项目描述情况，提出相应的质量控制措施，为正在启动有源医疗器械注册体系核查的企业提供参考。

2 注册体系现场核查总体情况

2022 年10 月《指南》实施至2023 年12 月31 日，共受理68 件有源类产品，现场核查结果为未通过核查的产品6 个，均为二类医疗器械，其余62 件产品核查结果均为整改后通过检查。现场核查共发现201 条不符合项，其中一般缺陷项111 条、严重缺陷项90 条。出现最多的归于设计开发章节，共有不符合项65 条；第二是质量控制章节，共有不符合项40 条；第三是文件管理章节，共有不符合项23 条。各章节不符合项数量分布情况见图1。

有源医疗器械注册体系核查缺陷项识别与控制

3 高频共性缺陷项目分析及对策

依据《指南》各项核查内容对现场核查报告中的不符合项进行归纳分析，总结出8 方面高频出现的共性缺陷121 条，其占比分布如图2 所示。

有源医疗器械注册体系核查缺陷项识别与控制

从中可以看出，含嵌入式软件产品存在共性缺陷数量占总缺陷数的27%，且分布较广，在机构人员、风险管理、采购、生产、质量控制这几个章节都存在问题。企业在成品检验方面存在的缺陷项占比为28%，说明在最终产品的出厂检验方面还存在较大问题。分析结果反映了《指南》发布以来，有源医疗器械生产企业对于新的法规、指南及标准的更新还存在理解偏差，在注册体系现场检查中发现较多问题。

3.1 配合计算机使用的有源医疗器械缺陷识别

（1）缺乏专业人员。现场检查过程中发现企业缺乏了解软件的人员，不熟悉软件内部程序，也缺乏专业的用户测试人员。对于软件的升级等没有针对性进行评审。参与软件烧录的人员未经过专业培训，不能确保他们具备必要的技能和资质。有源医疗器械企业对于法规的熟悉度不够， 产品的软件部分没有依照《医疗器械生产质量管理规范独立软件现场检查指导原则》进行自查自纠。

（2）设计开发输出未包含软件相关要求。对于生产企业而言，保证嵌入式软件的准确性和可靠性直接影响到产品的性能和安全性。在产品设计输出时应当包含软件的各项，现场核查出现的高频缺陷项目如《指南》第4.5.3 条，出现16 次。常见的问题有：①产品设计开发输出的《成品检验规程》未涵盖技术要求全部性能指标，缺少“软件功能”“移动客户端软件功能要求”等有关软件的性能指标。②企业设计开发输出的《产品技术要求》中对嵌入式软件进行了规定，但均未实施控制。③企业设计开发输出的《产品技术要求》中“软件版本号命名规则”中对软件的版本控制要求的描述，不能满足产品不同规格型号中不同软件版本的控制。④产品型检项目不能覆盖因软件版本升级而涉及的性能指标。⑤企业未保留软件受托研发机构移交设计开发输出文档，例如：单元测试、功能测试、系统测试及验证、白盒测试、黑盒测试、BUG 清单等资料。

（3）缺乏软件烧录工序的验证。软件烧录是指将预先设计好的软件程序写入医疗器械的电子组件中，依据《医疗器械生产质量管理规范》，将软件烧录确定为特殊过程，这一过程对于有源医疗器械而言至关重要。《指南》第4.7.2 条和4.7.3 条对产品的关键工序和特殊过程做出了强调。这两种缺陷项共出现11 次，不同于传统机械加工，软件烧录具有高度的复杂性和不确定性，一旦出错，可能会导致设备无法正常运行，甚至对患者造成风险。要求企业采取额外的验证和确认措施，确保软件烧录的准确性和重复性。现场核查最常见的问题就是计算机软件未提供验证确认记录。

3.2 未针对有源产品特性进行防护研究

《指南》第4.5.3.2 条明确规定有源医疗器械应当根据标准要求完成相关防护研究，如电击危险防护、机械危险防护、辐射危险防护、超温危险防护、电磁兼容、生物相容性等。《指南》刚施行时，部分企业对法规的熟悉度不够，这一项目存在问题较多，数量有9 次。例如半导体激光治疗机，企业往往忽略对配套耗材医用光纤与激光设备连接部分的超温危险防护。

3.3 产品有效期的验证及验证记录问题

产品使用期限验证不足。医疗器械的安全有效对患者和使用者的人身安全极为重要，产品有效期验证主要包括产品本身的使用期限验证和产品包装有效期验证。有源器械产品在上市前需要通过充分准确的使用期限研究来提升其质量可靠性。

《指南》第4.5.6 条和第4.5.7 条对产品有效期验证及记录做出了要求。这两条共出现15 次，常见的问题有：（1）企业未提供微电流治疗仪有效期验证过程记录。（2）企业未能提供产品包装验证、有效期验证的相关研究资料。（3）企业进行了产品的有效期验证，但验证资料里未保存详细的原始数据记录资料。

产品在使用过程中如果涉及清洗/ 消毒/ 灭菌，清洗、升温或干燥程序以及化学物质残留产生累积效应可能会对产品性能产生退化影响。因此，医疗器械注册申请人应考虑到产品材料和使用机制对产品有效期限的影响，保证其医疗器械产品在声称有效期内的退化在可接受范围内，保证产品能达到预期使用效果且不会对患者和使用者造成伤害。2019 年国家药监局发布《有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则》，明确使用期限的定义和适用原则，给出评价方式、评价路径和评价方法，为申请人正确开展使用期限研究和撰写申报材料提供了参考。使用期限验证GB/T 34986-2017《产品加速试验方法》为开展医疗器械加速寿命试验提供参考，用于评估和提高产品的可靠性，减少产品在使用过程中可能出现的潜在故障。

3.4 成品检验项目及记录不全

成品检验是对最终产品进行的检验，是全面考核产品的质量是否满足设计要求的重要手段，也是决定医疗器械是否可以放行的重要依据。现场检查缺陷项目出现较多的是《指南》第4.8.4 条检验规程的问题，共出现21 次，第4.8.5 条检验记录不完整问题出现13 次。常见的问题有：（1）企业制定的《成品检验规程》未对产品组成部分“电池盒”和“除颤电极”的性能指标进行覆盖；（2）企业《医用中心供氧系统生产过程检验操作规程》要求设备带、终端安装每层楼抽查不低于3 处，应全部合格，现场检查企业《设备带、终端安装过程检验记录》，不能体现每层楼抽查的数量。企业应当按照技术要求细化产品检验规程，严格按照规程进行出厂检验，并做好检验原始记录。

3.5 采购控制缺陷

有源医疗器械的原材料电子元器件较多，关键元器件是连接仪器和电源的器件，直接影响产品质量。因此，严格把控有源器械的原材料采购对产品安全性有十分重要的意义。大多数有源企业不具备部分关键元器件的检测能力，所以需要建立《进货检验规程》，明确规定关键元器件的质量标准，需要供应商提供检测合格证书或出厂检验报告。

现场检查常见的问题有：（1）原材料库中对于物料未按照分类管理。（2）现场检查过程中发现企业存在某原材料无购进发票、无送货单的问题。

3.6 厂房、设施和设备缺陷

有源类医疗器械的生产区、检验区应当设置静电保护区，制定防静电制度。特殊原材料电子元件需要明确规定温湿度要求。

常见的问题有：（1）企业未配备安规检验项目所需的漏电流测试仪、耐电压测试装备等测试仪器和装备。（2）产品生产工序“光源水平测试”方法是将产品的光斑投射到测试网格纸，调节、测试不够精确，工艺装备不适宜。（3）企业软件烧录工位与其他生产工序工位共用。（4）耐电压测试区域防护设施不健全，未配备绝缘护具。

3.7 风险管理

对医疗器械风险管理，欧盟、FDA 及我国药监局均有相关规定，要求根据风险等级进行医疗器械分级分类、产品注册必须包含风险管理文档、质量管理体系必须包含风险管理控制程序等。新版GB9706.1-2020 提到风险382 次，其中风险管理144 次，风险控制42 次。

质量管理体系章节出现问题较多的是《指南》第4.1.2 条风险管理，有源医疗器械需要根据科学知识及经验对产品实现过程的质量风险进行评估，以保证产品质量。现场检查过程中发现大多数有源医疗器械企业在首次注册时对于产品的风险评估未针对有源产品特性进行。（1）企业《风险分析管理报告》中对部分风险的“风险等级”评价错误，如“热能高温”危害的严重程度为S2，发生概率为P2，按照企业的风险评价准则风险等级应为ALAPP，企业评价为NACC。（2）企业设计开发资料中未对版本升级后的强制性标准GB9706.1-2020 进行识别，未将注册产品与升级版本的新标准进行比对，未进行风险评估、验证或确认。

因此，企业不仅要依据GB/T42062-2022 的要求，加强调医疗器械预期使用的受益，以进一步平衡风险和受益的关系，通过风险管理对医疗器械的应用，对生产、质量、经营、使用等各环节进行风险分析、风险评价及风险控制，从而建立管理医疗器械相关风险的框架，也要按照GB 9706.1-2020 对风险管理的要求，针对产品可能产生的危险( 源) 或危险情况做出规定，规定可接受的风险水平。

3.8 电气安全风险

相比无源医疗器械，有源医疗器械在维护保养不当或者重复多次使用后可能会发生故障，导致产品的性能指标降低，治疗效果降低，也会对人体造成电能伤害风险。例如手术动力系统，与电源连接后有主机控制通过电能和信号传递给手机驱动刀具实施手术，使用过程中可能有漏电流、由于应用部分没有水流喷出或水流过小导致温度过高产生的热能输出，存在电能危害和热能危害。现场核查常见的问题有：（1）未对安全耐电压项目进行风险评价；（2）未进行“输出阻抗测试”检测项目的风险评价；（3）未识别电气安全或者电磁兼容安全风险；（4）企业《微电流治疗仪成品检验规范》未将安规检验项目纳入其中。涉及医疗器械电气安全的标准很多，但最基础的标准是GB 9706.1《医用电气设备 第1 部分：安全通用要求》，该标准规定了医用电气设备安全的指标，其中最重要的三个指标是漏电流、接地阻抗及电介质强度。因此，企业应当进行产品电气系统安全性研究。

4 缺陷项原因分析

通过企业反馈的整改报告发现，注册体系核查过程中存在的检验项目及记录不全、缺乏工序验证、相关记录及凭证的保存等类似问题，均是因为相关部门负责人员对企业的程序文件及制度不熟悉或理解不充分，人员整体责任意识不强。

5 思考及建议

随着有源医疗器械在医疗行业的广泛应用，相应的医疗器械标准体系也在日趋完善，监管部门监管水平也会不断提高。通过对68 件有源医疗器械注册体系现场核查的情况汇总分析，梳理出有源医疗器械生产企业在注册阶段出现的8 种高频共性缺陷，生产企业可通过对这些共性缺陷及其判定依据的思考，根据《医疗器械生产质量管理规范》和《指南》进行内审自查，主动发现问题并及时整改，从而提升企业的有源医疗器械生产质量管理水平。企业应强化主体责任意识，加强人员培训，按照法规要求明确质量安全关键岗位，尤其是含嵌入式软件的有源医疗器械生产企业，应当加强软件工作人员的招聘要求。为保证医疗器械持续、稳定、安全有效的质量特性，企业应当及时关注并识别有源医疗器械的各类标准更新，加强产品风险管理，在产品实现全过程中制定风险管理文件并保持控制记录。

参考文献

[1] 国家药品监督管理局. 医疗器械分类规则[EB/OL].2015-07-14.[2024.9.10]https://www.nmpa.gov.cn/ylqx/ylqxfgwj/ylqxbmgzh/20150714120001554.html.

[2] 国家药品监督管理局. 医疗器械生产质量管理规范[EB/OL].(2015-03-01)[2024.9.10]. http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0087/111642.ml.

[3] 国家药品监督管理局. 医疗器械注册质量管理体系核查指南[EB/OL].2022-9-29.[2024.9.10].https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/ylqxggtg/ylqxqtggtg/20221010110514148.html.

[4] 国家药品监督管理局. 医疗器械生产质量管理规范附录- 独立软件[EB/OL].(2019-7-5)[2024.9.10].https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/ylqxggtg/ylqxqtggtg/20190712113301132.html.

[5] 国家药品监督管理局. 医疗器械软件注册审查指导原则[EB/OL].(2015-8-5)[2024.9.10].https://www.cmde.org.cn/flfg/zdyz/zdyzjs/cplb/cplbyy/20220309091706965.html.

[6] 国家药品监督管理局. 有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则[EB/OL].2019-5-8[2024.9.10].https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/ylqxggtg/ylqxqtggtg/20230828085830129.html.

[7] 王志远, 吴璠, 黄珊珊等. 有源医疗器械使用期限研究资料常见问题分析[J]. 中国医疗器械信息,2024,30(01):15-17+59.

[8] 柳明, 徐宝燕, 赖金滔等. 危害分析及关键控制点体系在有源医疗器械维修风险控制中的应用研究[J]. 中国医学装备,2023,20(01):123-128.

[9]GB/T 34986-2017. 产品加速试验方法[S].2017.

[10]GB/T 42062-2022. 医疗器械风险管理对医疗器械的应用[S].2022.

[11]GB 9706.1-2020. 医用电气设备 第1 部分：基本安全和基本性能的通用要求[S].2020.

本文由广州佳誉医疗器械有限公司/佛山浩扬医疗器械有限公司联合编辑