本研究中发现新型蛋白 rtSPIRE1，其表达受 hnRNPA1 介导的对称二甲基化调控。circSPIRE1 和 rtSPIRE1 在前列腺癌组织和细胞系中均上调，且表达水平越高，预后越差。从机制上讲，rtSPIRE1 通过抑制 LRP5 的泛素化和降解来稳定 LRP5，从而持续激活 PI3K/AKT 信号通路，促进前列腺癌细胞的增殖和迁移。circSPIRE1 和 rtSPIRE1 一起成为前列腺癌有前景的诊断生物标志物和治疗靶点。

背景知识

01

前列腺癌是全球男性中常见的癌症，占所有癌症病例的 15%。前列腺癌的全球负担正在加剧，预计年发病率将从 2020 年的 140 万例上升到 2040 年的 290 万例。在男性中，它仅次于肺癌，是癌症相关死亡的第二大原因。虽然大多数肿瘤可以通过放射治疗或手术干预来控制，但仍有相当一部分肿瘤会发展为无法治的局部晚期或转移性疾病。标准治疗方法，包括雄激素剥夺疗法（ADT）以及阿比特龙和恩杂鲁胺等现代抗雄激素药物，虽然改善了临床结果，但仅提供了有限的生存益处，尤其是在转移性前列腺癌中。此外，前列腺肿瘤的异质性，尤其是在转移性环境中，限制了诸如聚（ADP - 核糖）聚合酶（PARP）抑制剂和免疫疗法等新兴疗法的有效性，这些疗法仅对一小部分患有晚期或转移性疾病的患者有益。因此，确定替代治疗靶点对于开发更有效的转移性前列腺癌治疗策略至关重要。

新发现的蛋白质 rtSPIRE1 促进前列腺癌的增殖和转移

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为了进一步探究环状 RNA rtSPIRE1 的生物学功能，研究人员开展了一系列的功能实验，包括 CCK8 实验、集落形成实验、EdU 掺入实验、伤口愈合实验以及迁移和侵袭实验。这些实验在三个组中进行：circSPIRE1-flag 组、circSPIRE1-flag-mut 组和空载体对照组。circSPIRE1-flag 组的增殖、侵袭和迁移能力显高于空载体组和 circSPIRE1-flag-mut 组。这些结果表明，rtSPIRE1 在促进肿瘤进展中发挥着关键作用。

为了在体内验证 rtSPIRE1 的功能，研究人员使用相同的三组（空载体、circSPIRE1-flag 和 circSPIRE1-flag-mut）建立了皮下异种移植模型。在该模型中，编码 rtSPIRE1 的组所衍生的肿瘤显示出加速的生长，表现为较大的肿瘤体积和重量。组织学分析显示了明显的差异，circSPIRE1-flag 组中 Ki-67、N-钙黏蛋白和波形蛋白的表达升高，而 E-钙黏蛋白水平降低，这表明细胞增殖增强和上皮间质转化特征增强。

此外，在通过尾动脉注射建立的骨转移模型中，编码重组 rtSPIRE1 的组比其他组表现出更高的骨转移病灶发生率。这一点通过生物发光成像、X 射线分析和 H&E 染色得到了证实。生存分析进一步表明，编码重组 rtSPIRE1 的组的小鼠总体生存期明显短于其他组。这些结果凸显了 rtSPIRE1 在促进前列腺癌侵袭性和转移潜能方面的重要作用。综合来看，这些发现强调了 rtSPIRE1 在加速肿瘤生长和促进转移进展方面具有影响，尤其是在骨转移的形成方面。

新型蛋白质 rtSPIRE1 促进前列腺癌增殖和转移

结论

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总之，本研究揭示了 hnRNPA1 调节 circSPIRE1 的 IRES 驱动滚环翻译，生成功能性肽 rtSPIRE1，通过稳定 LRP5，rtSPIRE1 激活 PI3K/AKT 信号通路，从而促进前列腺癌的发展。这些发现凸显了靶向环状 RNA 编码肽进行前列腺癌治疗的潜在疗效。

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